Le Monde - 09.10.2019

ACTUALITÉ LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE MERCREDI 9 OCTOBRE 2019 | 3

La régulation de l’oxygénation cellulaire

primée par le Nobel de médecine

PHYSIOLOGIE - Deux Américains et un Britannique ont été distingués par le jury suédois pour leurs travaux sur la façon dont les cellules s’adaptent à la disponibilité de l’oxygène

L

e prix Nobel de physiolo gie et de médecine 2019, qui inaugure la saison des Nobel, a été décerné, lundi 7 oc tobre, conjointement à deux Américains, Gregg Semenza et William Kaelin, nés respecti vement en 1956 et 1957, et à un Britannique, Sir Peter Ratcliffe, né en 1954. Les travaux de ces trois cher cheurs, dont les publications leur valent d’être distingués aujour d’hui, datent des années 1990

Ceuxci ont permis de com
prendre comment l’organisme
s’adapte aux variations de la dis
ponibilité en oxygène, et en par
ticulier à l’hypoxie, la baisse de sa
concentration dans le sang.

Des stratégies prometteuses « Leurs découvertes ont révélé le mécanisme de l’un des processus d’adaptation les plus essentiels de la vie, estime le comité Nobel. Ils ont jeté les bases de notre compré hension de la façon dont les ni veaux d’oxygène affectent le méta bolisme cellulaire et les fonctions physiologiques. » Les travaux de ces pionniers ont également ou vert la voie à de nouvelles straté gies prometteuses pour lutter contre les anémies, les cancers et bien d’autres maladies, souligne le comité Nobel. Les trois scientifiques ont déjà reçu des distinctions prestigieu ses. En 2012, ils ont été lauréats du Grand Prix scientifique de la Fon dation LefoulonDelalande Insti tut de France. En 2016, ils ont été tous trois récipiendaires du prix AlbertLasker, souvent considéré comme l’antichambre du Nobel. « C’est une belle journée pour la science et pour les spécialistes de l’angiogenèse » (la formation des vaisseaux sanguins), se réjouit Anne Eichmann, chercheuse à l’Inserm et à la Yale School of Medicine. Stéphane Germain, également spécialiste de l’angio genèse (Inserm, Collège de France), évoque, de son côté, une reconnaissance légitime pour ces trois chercheurs de « réputation mondiale dans leur domaine ». Il est bien établi qu’une baisse de la concentration en oxygène

dans le sang et les tissus (par exemple lors d’un séjour en alti tude, une hémorragie ou une anémie) induit une libération d’érythropoïétine (EPO). Cette hormone a pour effet d’augmen ter la production de globules rouges, ce qui permet de lutter contre l’hypoxie. Le manque d’oxygène stimule aussi la syn thèse du VEGF (vascular endothe lial growth factor), un facteur sti mulant la croissance des vais seaux sanguins. Mais quels sont les mécanismes intimes de cette régulation?

Première pièce au puzzle C’est dans les années 1990, en étudiant le gène de l’EPO, que Gregg Semenza (université Johns Hopkins) apporte une première pièce au puzzle en identifiant une protéine, HIF1 (hypoxia inducible factor), qui agit quand la cellule manque d’oxygène. « HIF1 est un facteur de transcription qui se lie à une séquence spécifique de l’ADN,

présente sur plus de 1 000 gènes, décrypte la chercheuse Anne Eichmann. Grâce à cette liaison, l’expression de ces gènes est modi fiée afin que la cellule puisse s’adapter à l’hypoxie. » Les travaux ultérieurs de Peter Ratcliffe (université d’Oxford, Ins titut FrancisCrick) et William Kaelin (Institut DanaFarber, Har vard Medical School) vont appor ter une autre pièce importante au puzzle. Chacun de leur côté, en travaillant sur le cancer du rein, ces deux chercheurs décryptent les mécanismes moléculaires de régulation de HIF1. Peter Ratcliffe découvre que HIF1 est trans formé (hydroxylé) en perma nence par des enzymes dont le cofacteur est l’oxygène. William Kaelin démontre le rôle crucial d’une protéine appelée VHL (von HippelLindau) qui interagit avec HIF1 hydroxylée et participe à une série de réactions enzymati ques induisant sa dégradation. « Le mécanisme devient alors très

clair, indique Stéphane Germain. En présence d’oxygène, HIF1 est donc dégradé en permanence, sa demivie [temps au bout duquel sa concentration est réduite de moitié] est de quelques instants. En revanche, quand la concen tration d’oxygène diminue, l’hy droxylation de HIF est alors moins efficace, et cette protéine persiste beaucoup plus long temps dans l’organisme », précise Stéphane Germain. S’ensuit alors la sécrétion de deux protéines majeures dans la lutte contre l’hypoxie : l’EPO et le VEGF. « C’est une magnifique boucle d’autorégulation », estime Anne Eichmann. Des médica ments permettant de moduler l’EPO et le VEGF sont déjà dispo nibles, d’autres visant à cibler HIF1 sont en développement, soit pour stimuler l’angiogenèse (notamment pour traiter des is chémies), soit pour l’inhiber, dans des cancers par exemple. sandrine cabut

Dialyse : études rassurantes sur le citrate

NÉPHROLOGIE - Une surmortalité suspectée avec certains dialysats n’a pas été confirmée

L

e 4e congrès de la Société francophone de néphro logie, dialyse et transplan tation (SFNDT), qui s’est tenu du 1er au 4 octobre à Nancy, a permis la présentation d’études rassuran tes : elles ne montrent pas d’aug mentation du risque de décès chez les patients dialysés avec un produit à base de citrate. Un an auparavant, une étude observationnelle présentée lors d’un congrès de la SFNDT par le docteur Lucile Mercadal (Inserm/ hôpital de la PitiéSalpêtrière) in diquait en effet que les patients traités par un liquide de dialyse (ou dialysat) au citrate présente raient une surmortalité de 40 % par rapport à ceux traités avec d’autres produits à l’acétate ou à l’acide chlorhydrique. Autrement dit, alors que le taux de mortalité atteint environ 10 % pour les per sonnes dialysées, il était de 14 % pour les personnes exposées au

dialysat au citrate, soit 1 260 décès, représentant 360 décès annuels supplémentaires. « Les dialysats au citrate sont un des types de dialysat utilisés pour l’hémodialyse chronique. A ce jour, sur les 45 000 patients hémodialysés, on estime à 15 000 le nombre de patients concernés en France », indiquait l’Agence na tionale de sécurité du médica ment et des produits de santé (ANSM) en décembre. Ce produit est utilisé de manière croissante depuis une dizaine d’années. A la suite de l’étude de Lucile Merca dal, l’ANSM avait lancé des investi gations, fin 2018. Dans un com muniqué publié en juillet, l’agence précisait que « les trois études menées ces derniers mois par l’Agence de la biomédecine auprès de plus de 100 000 patients ne montrent aucune augmenta tion du risque de décès avec l’utili sation du dialysat au citrate chez

les patients en dialyse, confirmant l’étude internationale la DOPPS (Dialysis Outcome and Practice Patterns Study). » La communauté des néphrolo gues est partagée sur ce sujet, cer tains ayant fortement critiqué l’étude du docteur Mercadal, d’autres estimant que le citrate, comme d’autres produits, n’est pas assez évalué. Les associations de patients sont aussi divisées. France Rein évoquait en juillet le « supposé scandale » du dialysat.

« Dispositifs médicaux » L’association Renaloo, qui avait relayé les résultats de Lucile Mer cadal, se réjouit, quant à elle, « des avancées de ce dossier et du rôle d’accélérateurs qu’ont joué le lan cement d’alerte, sa médiatisation et la gestion par l’ANSM ». « Les crampes sévères et incoercibles provoquées par le dialysat au ci trate et décrites par certaines équi

pes restent un sujet de préoccupa tion majeur », poursuit l’associa tion. Par ailleurs, des questions demeurent sur l’évaluation des dialysats avant leur commercia lisation. « Les exigences dans ce domaine sont actuellement très faibles, car ils sont toujours consi dérés comme des dispositifs médi caux, au même titre que les liquides de nettoyage des lentilles par exemple », pointe Renaloo. Au final, ces investigations, selon l’association, ont permis d’amélio rer les connaissances sur les dialy sats et de mieux informer les pa tients. Mais cet épisode laissera des traces : Renaloo était en effet exclue du congrès de la SFNDT au cours duquel les résultats récents ont été présentés. De son côté, Lu cile Mercadal poursuit ses travaux. Elle regrette que son étude ait été parfois mal comprise, et le déni grement qu’elle a pu susciter. pascale santi

A S T R O N O M I E Sur Mars, la « taupe » de la mission InSight a besoin d’un coup de pelle Depuis fin février, la sonde thermique HP3 de la mission martienne InSight de la NASA, censée s’enfoncer de plusieurs mètres dans le sol de la Planète rouge, n’a pas dépassé 35 cm de profondeur. La faute à une surface s’appa rentant à du ciment : la sonde, qui dispose d’une masse interne fonctionnant comme un marteau, y rebondit car l’entrée élargie de l’orifice l’empêche de profiter de la friction nécessaire pour assurer la pénétration. L’agence spatiale allemande (DLR) responsa ble de la « taupe » et le Jet Propulsion Labora tory (NASA) vont utiliser la pelle du bras ro botisé d’InSight pour presser HP3 sur le bord du trou et l’aider à entamer sa descente.

G É N É T I Q U E Les descendants d’un taureau OGM ont aussi hérité de gènes microbiens En avril 2015, la startup américaine Recom binetics était parvenue à faire naître deux taureaux génétiquement modifiés pour être dépourvus de cornes. En juillet, des cher cheurs de la Food and Drug Administration (FDA) américaine ont montré que de l’ADN d’origine bactérienne s’est trouvé par inad vertance dans leur génome. Qu’en estil de six descendants, nés à l’université de Cali fornie (Davis)? Alison Van Eenennaam et ses collègues ont constaté que quatre d’entre eux avaient hérité du plasmide bactérien, ce qui en fait des organismes transgéniques. La chercheuse n’en critique pas moins la régle mentation sur les animaux génétiquement modifiés, qui pourrait « entraver l’utilisation des outils d’édition du génome dans les pro grammes de sélection d’animaux d’élevage ». > Young et al., « Nature Biotechnology », 7 octobre

N E U R O L O G I E Un patient tétraplégique commande un exosquelette par la pensée Un Lyonnais de 28 ans, paralysé des quatre membres depuis une chute il y a quatre ans, parvient à diriger par la pensée les mouve ments d’un exosquelette. Dans cet essai clini que mené par Clinatec, à Grenoble, le proto type est commandé grâce à des électrodes au contact du cortex cérébral, qui vont « capter les signaux envoyés par le cerveau et les tra duire en signaux moteurs », décrit à l’AFP AlimLouis Benabid, professeur émérite à l’université GrenobleAlpes. Le patient peut mouvoir les jambes du robot, plier le coude, lever les épaules, mais pas encore saisir un objet ou marcher, en raison de l’équilibre précaire de l’exosquelette (cidessous, lors d’un réglage). Ce type d’interface pourrait permettre d’ici quelques années aux tétraplé giques de diriger leur fauteuil roulant ou un bras motorisé, espère AlimLouis Benabid. (PHOTO : CLINATEC) > Benabid et al., « The Lancet Neurology », 3 octobre

52 C’est le nombre d’heures consacrées chaque an- née en moyenne par un chercheur pour mettre en forme les articles qu’il soumet à publication, selon une étude canadienne parue dans PloS One le 26 septembre. Cette durée ne prend pas en compte le temps d’écriture ou d’analyse des données, mais seulement le soin à apporter à la réalisation des graphiques, de la bibliographie, des annexes... Sont inclus en outre les allers- re tours entre l’éditeur et le chercheur pour des corrections avant publication, mais aussi le fait que les auteurs doivent parfois resoumettre leur article et donc en changer la forme. Ces données ont été obtenues en interrogeant en li- gne 372 chercheurs entre octobre 2018 et jan- vier 2019 sur leur activité de 2017. En moyenne, ces répondants avaient soumis 4 articles. Se rapportant au salaire annuel des chercheurs, l’étude souligne que, chaque année, cette acti- vité chronophage coûtait plus de 1 700 euros.

T É L E S C O P E

Le prix Nobel de médecine 2019 a été décerné aux Américains Gregg Semenza (à gauche) et William Kaelin (à droite), et au Britannique Peter Ratcliffe (au centre) lundi 7 octobre, à Stockholm. TT NEWS AGENCY/REUTERS

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