Le Monde - 04.03.2020

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LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE

MERCREDI 4 MARS 2020

Cancer du côlon : le rôle de l’agent double « E. coli » se précise

CANCÉROLOGIE - Certaines souches de la bactérie produisent une toxine qui induit des mutations précises de l’ADN retrouvées dans des tumeurs

N

os bactéries intestinales, décidé­

ment, sont les reines de l’ambiva­

lence. On suspectait déjà certaines

d’entre elles de favoriser le dévelop­

pement du cancer du côlon. Eh

bien, les mutations provoquées par l’une de ces

bactéries, Escherichia coli, viennent d’être décryp­

tées à l’université d’Utrecht (Pays­Bas). Mieux : ces

mutations délétères ont été retrouvées dans le

génome de tumeurs du côlon humaines. L’étude

est publiée dans la revue Nature du 27 février.

E. coli est une bactérie très commune de notre

flore intestinale : nous l’hébergeons tous. La plu­

part du temps, elle vit pacifiquement dans notre

tube digestif. Ce germe, en réalité, est un Janus au

double visage, dont le premier apparaît très aima­

ble... depuis la Grande Guerre. En 1917, un méde­

cin allemand isole une bactérie, E. coli, dans les

selles du seul soldat – au milieu d’un régiment –

ne souffrant pas de dysenterie. Le médecin l’uti­

lise alors avec succès pour traiter la troupe.

Depuis lors, « Nissle 1917 » est largement mise à

profit, en tant que probiotique, contre différents

troubles gastro­intestinaux. Mais E. coli montre

aussi une face hostile. Certaines souches, en effet,

sont responsables d’infections fréquentes : diar­

rhée, infection urinaire, toxi­infection alimen­

taire, septicémie, méningite néonatale...

En 2006, coup de théâtre. On découvre que

cette même bactérie produit une toxine qui en­

dommage l’ADN, la colibactine. Le résultat est

publié dans la revue Science par l’Institut natio­

nal de la recherche agronomique (Inra) de Tou­

louse et l’Institut Pasteur de Paris (Nougayrède

J.P. et al.). Cette toxine induit des cassures « dou­

ble brin » dans l’ADN des cellules hôtes. Difficiles

à réparer, ces cassures entraînent, chez la souris,

un taux élevé de mutations et favorisent l’émer­

gence de tumeurs intestinales. On les suspectait

de faire de même chez l’homme.

Seules certaines souches d’E. coli produisent

cette toxine : celles qui sont équipées des enzy­

mes en assurant la synthèse, codées par les gènes

PKS. « De 5 % à 20 % de la population humaine hé­

berge, dans sa flore intestinale, des souches d’E. coli

PKS + », indique Laurence Zitvogel, cancérologue à

l’Institut Gustave­Roussy (Inserm, Villejuif).

Séquences particulières

Qu’apporte la nouvelle étude publiée dans

Nature, signée de l’équipe d’Hans Clevers, à l’uni­

versité d’Utrecht? Réputée nobélisable, cette

équipe a été la première à produire (dès 2009) des

« organoïdes » de tissus humains, précieux modè­

les d’étude de nos maladies. Produits à partir de

cellules souches humaines, ces tissus en culture

miment l’architecture en 3D d’un tissu donné

tout en assurant certaines de ses fonctions.

Les chercheurs néerlandais ont donc utilisé des

organoïdes d’intestin humain. Leur but : mesurer

l’impact de la colibactine produite par E. coli. Du­

rant cinq mois, ils ont cultivé ces organoïdes en

présence tantôt d’une souche qui produit cette

toxine (PKS +), tantôt d’une qui ne la produit pas.

Puis ils ont séquencé l’ensemble du génome des

cellules intestinales issues de ces organoïdes. L’or­

dinateur a comparé les données issues des deux

types d’organoïdes. Verdict : les auteurs ont iden­

tifié des mutations propres aux cellules cultivées

en présence de la toxine. Ces mutations se carac­

térisent soit par la substitution d’une base précise

de l’ADN, dans des séquences particulières du gé­

nome, soit par des pertes de fragments spécifi­

ques (délétions). Ces signatures étaient absentes

des cellules cultivées avec les bactéries qui ne pro­

duisent pas la toxine.

Retrouvait­on ces signatures dans des tumeurs

humaines? Les auteurs ont repris les données du

séquençage de l’ADN d’une collection néerlan­

daise de tumeurs. Ils ont d’abord analysé 496 mé­

tastases de cancer colorectal. Verdict : les signatu­

res mutationnelles associées à la bactérie PKS +

étaient retrouvées dans 7,5 % à 8,8 % des métasta­

ses de ce cancer. Ensuite, les auteurs ont examiné

2 208 tumeurs de cancer colorectal, principale­

ment des tumeurs primaires : une portion portait

les signatures, 5 % la substitution d’une base

nucléotidique et 4,4 % les délétions spécifiques.

Chez deux patients, cette signature touchait un

gène (dit « driver ») connu pour piloter le cancer

du côlon. « Nos résultats suggèrent que les

processus de mutation liés à ces cancers résultent

directement d’une exposition passée à la bactérie

E. coli PKS + », concluent les auteurs.

« C’est une piste extraordinairement intéres­

sante, même si le lien de cause à effet n’est pas en­

core prouvé », estime Marc­Henri Stern, de l’Ins­

titut Curie, à Paris. Car les mutations identifiées,

dans cette étude, restent « des lésions précancé­

reuses. Elles marquent les premières étapes de la

transformation cancéreuse, explique Laurence

Zitvogel. Pour qu’un cancer survienne, il faut une

série d’au moins trois à cinq événements ».

Quatre autres espèces suspectes

Résumons. La nouvelle étude montre qu’E. coli,

quand elle produit la toxine qui endommage

l’ADN, peut être à l’origine de cancers du côlon.

« Mais cela concerne une faible proportion de ces

cancers », ajoute Laurence Zitvogel. De plus, trois

ou quatre autres espèces de bactéries sont elles

aussi suspectées d’intervenir dans ces cancers,

telle Bacteroides fragilis. Quid des actions préven­

tives, si la culpabilité de ces bactéries se confirme?

« Une démarche préventive me semble compliquée.

Quelles seraient les conséquences d’éliminer des

bactéries aussi ubiquitaires? », estime Olivier

Lantz, de l’Institut Curie. On pourrait néanmoins

explorer plusieurs pistes, veut croire Laurence

Zitvogel. Par exemple, en bloquant l’adhésion à la

paroi intestinale des bactéries coupables, à l’aide

de molécules spécifiques. « Des sociétés comme

Enterome s’intéressent à cette approche. »

Mais il y a, peut­être, une piste plus évidente.

« La flore de notre côlon est extraordinairement

complexe, bien plus que la flore de notre estomac »,

explique Ivo Gomperts Boneca, de l’Institut

Pasteur, à Paris, et spécialiste d’une autre bactérie

redoutable, Helicobacter pylori, dont le rôle est

établi dans le cancer de l’estomac. En France, 15 % à

30 % des personnes sont infectées par H. pylori.

Parmi elles, 1 % développeront un cancer de l’esto­

mac. Chez les sujets qui ont un antécédent fami­

lial de ce cancer ou qui souffrent de symptômes

(brûlures à l’estomac, digestion difficile...), on re­

cherche la présence de H. pylori. En cas d’infec­

tion, un traitement antibiotique permet de l’éli­

miner. « S’il est réalisé assez tôt, il prévient quasi to­

talement le risque de cancer de l’estomac », assure

M. Gomperts Boneca. Sur la flore digestive, les ef­

fets collatéraux d’un tel traitement, pour neutrali­

ser E. coli, seraient conséquents. En revanche, « on

pourrait tester l’impact de stratégies de compéti­

tion. En administrant par voie orale des souches

d’E. coli qui ne produisent pas la toxine, peut­être

pourra­t­on se débarrasser des souches nuisibles,

sans affecter le reste de la flore ». A suivre.

florence rosier

Micrographie électronique à basse température d’un groupe de bactéries « E. coli », agrandie 10 000 fois. Chaque bactérie individuelle est de forme oblongue.

ÉRIC ERBE ET CHRISTOPHER POOLEY/USDA, ARS, EMU

L

e 5 mars, « l’université et la

recherche s’arrêtent », es­

père une partie de la com­

munauté scientifique, qui appelle

à des manifestations pour s’oppo­

ser à deux réformes en cours

d’élaboration. D’une part, la ré­

forme des retraites, en discussion

à l’Assemblée nationale et qui en­

traînerait une baisse des pen­

sions de ces personnels. D’autre

part, la loi de programmation plu­

riannuelle de la recherche (LPPR),

annoncée en février 2019 et qui

devrait accorder des moyens

supplémentaires aux établisse­

ments, mais avec des modalités,

qui, même floues, suscitent la dé­

sapprobation des manifestants.

Parmi elles, de nouveaux

contrats d’embauche seraient pro­

posés : tenure­track (recrutement

probatoire) ou encore CDI de pro­

jet (dont la durée dépend du finan­

cement du projet). Pour leurs dé­

fenseurs, cela offre de la souplesse

de gestion. Pour les critiques, cela

accroît la précarité déjà grande

dans les laboratoires. Il y a un tiers

de contractuels à l’Inserm, 22 % au

CNRS, ce qui est du même ordre de

grandeur qu’à l’université, où il

n’est pas rare que la moitié des

cours des premières années soit

assurée par des non­titulaires.

Une plongée dans la littérature

scientifique récente, dans l’une

des deux plus importantes bases

de données d’articles de recher­

che, Scopus, éclaire les conséquen­

ces, souvent négatives, de ces

contrats courts dans l’enseigne­

ment supérieur et la recherche.

Sans surprise, une étude de 2020

dans Studies in Higher Education,

portant sur plusieurs pays euro­

péens, note que « les universitaires

ayant des contrats permanents

sont plus satisfaits dans leur travail

que leurs collègues non titulaires ».

En Espagne, une étude bibliomé­

trique parue dans Scientometrics

fin 2019 montre que les établisse­

ments avec le plus de permanents

sont « les moins inefficaces ». Une

équipe irlandaise, dans Gender,

Work and Organization, en 2019,

souligne que « les femmes précai­

res à l’université sont des non­ci­

toyennes, (...) ayant moins de droits,

de pouvoirs, de capacité à décider ».

En Australie, un travail de 2018,

dans Innovations in Education and

Teaching International, fait ressor­

tir que la qualité de l’encadrement

des doctorants est affectée par la

présence de personnels précaires.

Dans le même pays, une autre

équipe, dans Journal of Youth Stu­

dies, en 2019, conclut que la préca­

rité fait sentir ses effets négatifs à

long terme, sur la vie en général,

au­delà du laboratoire. Chérifa

Boukacem­Zeghmouri, coauteure

d’une étude sur des jeunes cher­

cheurs dans le monde en emploi

non stable, expliquait au Monde,

début 2019, qu’« il se dégage une

souffrance face à cette situation

d’esclave. Beaucoup s’interrogent,

dépriment... Je suis parfois sortie

des entretiens la boule au ventre ».

Evolution néolibérale

Rare effet positif de contrats

courts, signalé par Technological

Forecasting and Social Change en

décembre 2019 : les personnels en

attente d’un poste aux Etats­Unis

seraient plus réactifs aux deman­

des du système que les perma­

nents. Plusieurs études associent

aussi précarité et effets psycholo­

giques (anxiété, stress, dépres­

sion...). Vik Loveday, sociologue à

l’université de Londres, n’hésite

pas à parler de neurotic academic

(« chercheur névrosé ») dans un ar­

ticle pour Journal of Cultural Eco­

nomy en 2018. « L’anxiété est omni­

présente dans les universités an­

glaises. La précarité accentue ce

constat. C’est un symptôme des

évolutions du secteur, mais c’est

aussi une stratégie de gouvernance,

qui assure la soumission des em­

ployés. » Coïncidence, des grèves

agitent les universités anglaises

depuis la fin février sur les thèmes

de la précarité et des pensions.

Ce qui frappe dans son article,

comme dans d’autres, est la

convergence des descriptions so­

ciologiques des transformations

du système. Cette littérature n’hé­

site pas à parler d’évolution néoli­

bérale de l’université, caractérisée

par, pêle­mêle, la marchandisa­

tion, la compétition, la rationalisa­

tion des procédures, l’évaluation

quantitative, l’individualisation,

la promotion de « manageurs » de

la recherche, la bureaucratie...

Ces constats sont souvent réfu­

tés en France par ceux qui accom­

pagnent ces évolutions. « Je ne

crois pas aux transformations néo­

libérales du service public de l’ensei­

gnement supérieur et de la recher­

che », déclarait ainsi Jean Cham­

baz, président de Sorbonne Uni­

versité, le 12 février sur France

Culture. Pourtant, « l’université a

cessé d’être un bien public et est

maintenant présentée comme un

contributeur important aux écono­

mies privées et aux intérêts des en­

treprises », constate un ouvrage

collectif académique de 2019, The

Social Structures of Global Acade­

mia (« les structures sociales de

l’université globale », Routledge,

non traduit), sous la direction de

Fabian Cannizzo et de Nick Osbal­

diston, et qui rassemble des contri­

butions de divers pays (Pays­Bas,

Australie, Autriche, mais pas la

France). La science sur la science

peut­elle avoir raison ?

david larousserie

Quand la science mesure l’effet sur elle­même de la précarité

RECHERCHE - De nombreuses études détaillent les conséquences des contrats courts, qui constituent l’un des motifs de la mobilisation

d’une partie des universitaires et chercheurs contre le projet de loi de programmation pluriannuelle de la recherche