Le Monde - 04.03.2020

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RENDEZ-VOUS

LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE

MERCREDI 4 MARS 2020

« Face aux coronavirus, on a perdu beaucoup 

de temps pour trouver des médicaments »

ENTRETIEN - Spécialiste de ces virus, Bruno Canard préconise le retour de grands programmes de

recherche européens pour mieux anticiper leur émergence. Et évoque les spécificités du SARS-CoV-2

B

runo Canard est directeur de re­

cherche CNRS au laboratoire archi­

tecture et fonction des macromolé­

cules biologiques (Centre national

de la recherche scientifique, Aix­

Marseille université). Le thème de son équipe

est la réplication virale, en particulier des virus

à ARN, dont font partie les coronavirus.

Comment avez­vous été amené

à vous intéresser aux coronavirus?

En 2002, notre équipe venait de se former.

Nous travaillions sur la dengue, ce qui m’a valu

d’être invité à une conférence où il a été ques­

tion des coronavirus, une grande famille de vi­

rus que je ne connaissais pas. C’est à ce moment

qu’a émergé l’épidémie de SRAS, et la recherche

est partie sur les chapeaux de roue. Depuis,

nous travaillons sur les coronavirus en général.

C’est à ce moment­là qu’ils sont vraiment

apparus comme une menace pandémique?

Effectivement. Avant l’émergence du SARS­

CoV, en 2003, il n’y avait que des pathogènes

très bénins, mais avec un intérêt vétérinaire.

Une seule unité en France travaillait sur la

question, celle d’Hubert Laude, de l’Inra. C’était

un laboratoire de référence, mais il a plutôt été

invité à travailler sur d’autres thématiques car

le coronavirus n’était pas très à la mode.

On venait alors de lancer de grands program­

mes de génomique structurale sur les virus

pour essayer de ne pas être pris au dépourvu

en cas d’émergence. L’irruption du SARS­CoV

en 2003 a illustré la pertinence de cette démar­

che. Cela nous a conduits à décrire une pre­

mière structure cristallographique dès 2004.

En quoi connaître cette structure

tridimensionnelle est­il important?

C’est capital pour les médicaments. Faire un

vaccin contre un coronavirus prend au mieux

dix­huit mois, sans garantie qu’il soit utile

contre le suivant. Certaines enzymes ou pro­

téines virales sont très conservées au sein des

virus, donc si on connaît leur structure en dé­

tail on peut espérer fabriquer des médicaments

les ciblant, dits « pan­coronavirus » ou « pan­fla­

vivirus », qui couvrent tout un spectre de virus.

En décembre 2019, avez­vous eu

un sentiment de déjà­vu?

C’est la même situation, à une différence

près : au début de l’épidémie, la courbe du

nombre de patients déclarés était beaucoup

plus abrupte. Il y aurait des raisons moléculai­

res à cela, selon des travaux de plusieurs grou­

pes qui ont décrit l’enveloppe du virus. Nous

avons été surpris que les autorités ne l’aient

pas immédiatement appelé SARS numéro 2.

Les enzymes qui servent à faire la phylogénie, à

classer les virus, étaient quasiment identiques.

Et c’est grâce aux équipes chinoises

qui ont séquencé l’ARN du génome

de ce coronavirus qu’on a pu le savoir?

La similitude de la pathologie induite était

déjà un indice. Mais dès que l’on a eu accès à la

séquence génétique, cette similitude est appa­

rue immédiatement, au niveau du moteur mo­

léculaire qui permet la réplication de ce virus.

En ce qui concerne l’enveloppe, il y a des diffé­

rences plus marquées : l’homologie globale est

de l’ordre de 79 % à 80 %, mais sur les enzymes

les plus conservées, comme les polymérases,

on est pratiquement à 100 % d’identité.

A quoi servent les polymérases?

Ce sont des enzymes qui resynthétisent le

génome du virus à des fins de réplication. Ce

sont parmi les plus primitives. Leur fonction

même n’a pas varié : faire de l’ARN à partir de

l’ARN. Les horloges biologiques qui permettent

de reconstruire les arbres phylogénétiques des

virus s’appuient sur les variations au sein de

ces enzymes, mais on ne peut pas dater spécifi­

quement leur origine. On sait néanmoins que

comme elles sont identiques au sein d’une

famille virale, si on arrive à les cibler, il y a des

chances qu’on trouve un médicament à assez

large spectre. C’est d’ailleurs ce qui se passe

avec le Remdesivir, développé par Gilead et

actuellement testé en Chine face au corona­

virus, qui est un inhibiteur de polymérase.

Quid de l’enveloppe et de ses systèmes de re­

connaissance et de fusion avec la cellule cible?

Globalement, les deux SARS­CoV se ressem­

blent grandement. Mais le n° 2 a une capacité à

fusionner certainement augmentée, ce qui le

rend beaucoup plus contagieux. Ce sont des

mutations intervenues dans les protéines

d’enveloppe, décrites chez d’autres virus – de la

grippe notamment –, qui leur confèrent cette

capacité à être clivées par des protéines de

l’hôte pour réaliser plus aisément cette fusion.

Ces protéines d’enveloppe peuvent­elles

être des cibles thérapeutiques?

Autant, dans le cas du moteur de réplication,

des médicaments antipolymérases ont déjà été

développés, contre le VIH ou l’hépatite C – un

travail nobélisable –, autant la tâche est plus

complexe pour les protéines de surface. L’acti­

vation des protéines de fusion se fait par une

protéase qui appartient à la cellule, et non au

virus. Or si cette protéase est là, c’est qu’elle a un

rôle, car en général la nature se débarrasse de ce

qui est inutile. Il faudra comprendre les effets

secondaires possibles si on inhibe de manière

transitoire ces protéases pour contrer la propa­

gation virale. Il y a des essais en cours avec des

aérosols pour traiter les voies aériennes. C’est

une piste intéressante mais très délicate.

Quel regard jetez­vous sur ce nouvel épisode

d’émergence virale?

Je pense qu’on a perdu beaucoup de temps

depuis 2003 pour trouver des médicaments.

En 2006, l’intérêt pour le SARS­CoV avait dis­

paru ; on ignorait s’il allait revenir. Nous avons

alors eu du mal à financer nos recherches. L’Eu­

rope s’est dégagée de ces grands projets d’anti­

cipation au nom de la satisfaction du contri­

buable. Désormais, quand un virus émerge, on

demande aux chercheurs de se mobiliser en

urgence et de trouver une solution pour le len­

demain. Or, la science ne marche pas comme

cela. Cela prend du temps et de la réflexion.

Dans l’excitation et la peur, des choses assez

peu logiques sont tentées. L’effervescence

tourne autour des médicaments qui ont déjà

obtenu une autorisation de mise sur le marché,

dont on connaît la toxicité, afin de les tester

pour voir s’ils ne sont pas, par hasard, actifs.

Pourquoi pas, mais la probabilité de trouver

quelque chose de révolutionnaire est relative­

ment faible. Il vaudrait mieux s’appuyer sur

une recherche fondamentale patiemment vali­

dée, sur des programmes de long terme. Un

médicament prend dix ans de développement.

Cette furie pour tester les médicaments date

d’Ebola : à titre compassionnel, on en profite

pour faire tout et n’importe quoi.

Je comprends qu’il y ait urgence. Mais la com­

munauté internationale doit aussi compren­

dre que cela va se reproduire : il y aura d’autres

Ebola, d’autres Zika, d’autres coronavirus. Avec

des collègues belges, nous avions envoyé il y a

cinq ans deux lettres d’intention à la Commis­

sion européenne pour dire qu’il fallait antici­

per. Entre ces deux courriers, Zika est apparu.

Ces éclipses touchent­elles d’autres

puissances?

En Chine, l’effort de recherche a été considé­

rable depuis dix ans. Les Etats­Unis conservent

le système du National Institute of Health, qui

finance des laboratoires ayant un large spectre.

L’Europe avait développé des réseaux collabo­

ratifs mais, depuis une dizaine d’années, la ten­

dance est plutôt à mettre le paquet en cas d’épi­

démie et, ensuite, on oublie. Des appels d’offres

européens vont être lancés incessamment.

Le cas de la chloroquine, apparemment

efficace contre le SARS­CoV­2, ne prouve­t­il

pas que la stratégie du repositionnement

de médicaments peut être payante?

Lorsque le repositionnement est fait sur des

bases scientifiques, il est absolument bénéfi­

que et positif. Mais, dans certains cas, il a été

fait sans aucune base sérieuse, dans des buts

plutôt douteux, comme de faire parler de tel ou

tel labo ou entreprise. Je citerai deux exemples

qui se sont produits lors de la phase médiati­

que aiguë de l’épidémie d’Ebola, en 2014. Le

brincidofovir de la société Chimerix a été

donné à un patient atteint d’Ebola aux Etats­

Unis, alors qu’on le savait actif contre les poly­

mérases de virus à ADN mais pas contre celles

des virus à ARN, dont fait partie Ebola. Le pa­

tient est mort, un des rares décès dus à Ebola

dans les pays occidentaux. Autre exemple : le

composé BCX4430, développé par la recherche

militaire américaine, soumis et rejeté par Na­

ture en 2012 parce que toxique et peu actif. En

pleine crise d’Ebola, la publication est ressusci­

tée, comme l’a analysé Erik De Clercq, du Rega

Institute for Medical Research de Louvain. La

« prestigieuse » revue a pu faire parler d’elle.

Dans ces deux cas, vouloir faire du neuf avec

du vieux n’était pas basé sur des données

scientifiques, et a pu avoir des conséquences

néfastes pour les patients et pour la santé du

corpus scientifique. Concernant la chloro­

quine, il est très probable qu’elle soit efficace,

au vu de son mode d’action connu. Mais il est

impératif de disposer d’une confirmation la

plus rapide possible, scientifiquement éva­

luée, des essais cliniques en cours.

propos recueillis par hervé morin

Bruno Canard,

le 28 février.

B. CANARD

ZOOLOGIE

L

a science peut bien progresser, la re­

production conserve, pour la plupart

d’entre nous, son lot de mystères. Côté

humain, le paysage est presque familier. Mais

voyager à travers les espèces promet son lot

de surprises. Prenez les kangourous et leurs

petits cousins – au sens de la taille –, les walla­

bys. Chez ces marsupiaux des antipodes, tout

semble exotique, y compris la naissance :

venu au monde à l’état larvaire (moins de

1 gramme), le petit se lance dans une véritable

épopée à travers le pelage de sa mère pour

gagner la fameuse poche marsupiale. Il y

attrape une mamelle qu’il ne lâchera plus

pendant de longues semaines. Neuf mois

plus tard, il pointe enfin son nez – vous avez

tous vu ces photos – et quitte son doux abri,

tout en y revenant téter régulièrement.

Si cette étrangeté est connue et décrite de­

puis des siècles, d’autres particularités des

marsupiaux le sont moins. D’abord, celle de

mettre leur embryon, une fois conçu, dans un

état de dormance – il pourra se développer au

moment idéal. Pour ce faire, et ne pas risquer

de contamination, ces mammifères dispo­

sent de deux utérus, utilisés alternativement.

Cela permet aux femelles d’enchaîner les

conceptions, pensaient les scientifiques.

Dans un article publié, lundi 2 mars, dans les

Comptes rendus de l’Académie des sciences

américaines (PNAS), une équipe germano­

australienne a découvert que le wallaby bico­

lore allait encore plus loin, puisque la femelle

conçoit le nouveau venu un ou deux jours

avant la naissance du précédent. « La gros­

sesse permanente », concluent­ils.

Pour en apporter la démonstration, les

chercheurs de l’université de Melbourne et de

l’Institut Leibniz de Berlin ont suivi dix de ces

animaux en situation semi­sauvage. Obser­

vant que naissances et accouplements se

déroulaient à la même période, ils ont voulu

affiner la chronologie. « Nous pensions que le

nouvel embryon était conçu juste après la

naissance du précédent petit, nous avons eu la

surprise de constater qu’il l’était en réalité un

ou deux jours avant », raconte Brandon Men­

zies, de l’université de Melbourne.

Ce résultat a été obtenu par deux méthodes

parallèles. Quatre femelles wallabys ont subi

des échographies régulières au cours de leur

grossesse, avec, pour top départ, la sortie de la

poche marsupiale du rejeton antérieur. Les

scientifiques ont ainsi suivi, dans un des

deux utérus, la croissance de l’embryon jus­

qu’à sa naissance au bout de trente jours, et,

dans le second, l’apparition du corps jaune,

signe postérieur à l’ovulation, au 28e ou

29 e jour. Les mesures ultérieures des fœtus

ont confirmé que la conception avait bien eu

lieu au cours de ces deux journées. Les cher­

cheurs aussi ont réalisé des examens anato­

miques chez six autres femelles et mis en évi­

dence la présence de sperme dans leur appa­

reil reproducteur pendant ces deux jours

• « et seulement à ce moment­là ».
  Jusqu’à présent, une telle chronologie, avec
  la fécondation d’une femelle encore enceinte
  de sa précédente portée, n’avait été observée
  que dans une espèce animale : le lièvre d’Eu­
  rope. Quel intérêt le wallaby bicolore a­t­il
  bien pu y trouver pour que l’évolution favo­
  rise pareil procédé? « Le fait d’avoir un em­
  bryon dormant en réserve permet de repren­
  dre une grossesse à un stade plus avancé si la
  précédente est interrompue par un prédateur
  ou un manque de ressource alimentaire,
  avance Brandon Menzies. Il se peut aussi que
  la femelle dispose ainsi d’une période de sélec­
  tion des embryons. Mais, pour être honnête,
  nous n’en savons rien. » Ce devrait être l’objet
  de travaux futurs, promet­il. Et sûrement de
  nouvelles surprises.
  nathaniel herzberg

La grossesse 

permanente 

du wallaby

Une femelle wallaby bicolore.

GEOFF SHAW/UNIVERSITY OF MELBOURNE