Le Monde - 18.03.2020

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ACTUALITÉ

LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE

MERCREDI 18 MARS 2020

Covid­19 : la chloroquine en quatre questions

RECHERCHE - Le traitement du coronavirus par antipaludéens, aux premiers tests encourageants, nécessite une surveillance des effets secondaires

Les spécialistes français sont cependant parta­

gés sur l’efficacité antivirale de ces molécules et

sur leur rapport bénéfice­risque. La question est

notamment posée du risque d’intoxication à

forte dose et d’une potentielle génotoxicité

(effet délétère sur les gènes). Depuis 2018, en

France, les RCP (résumé des caractéristiques du

produit) de la chloroquine puis de l’hydroxy­

chloroquine – tous deux commercialisée par

Sanofi – ont été modifiés. Ces documents offi­

ciels d’information stipulent désormais que les

femmes et hommes en âge de procréer doivent

utiliser une contraception efficace pendant le

traitement et jusqu’à huit mois après son arrêt.

La chloroquine ne doit pas être administrée

pendant la grossesse, sauf en l’absence de

thérapeutique plus sûre. Des précautions jugées

excessives par des professionnels de santé, mais

qui, après l’affaire de la Dépakine (responsable

de malformations et de troubles du neurodéve­

loppement chez les enfants de femmes traitées

avec cet antiépileptique pendant leur gros­

sesse), ont de quoi interroger si la Nivaquine et

le Plaquenil devaient être prescrits largement

dans un contexte d’épidémie. Le point

en quatre questions.

A quoi servent ces médicaments

actuellement?

Antipaludéen de synthèse mis au point dans les

années 1930 en Allemagne, la chloroquine (Niva­

quine) a été commercialisée en 1949. D’abord

arme essentielle de prévention et de traitement

du paludisme, son utilisation a décliné du fait du

développement de résistances des plasmodiums

et d’autres médicaments. Un arrêt de commercia­

lisation de ce médicament, délivrable unique­

ment sur ordonnance, est désormais prévu en

France. « Suite à la baisse de la demande, liée à la

présence sur le marché d’autres options thérapeu­

tiques, notre fournisseur a arrêté la production du

principe actif », précise Sanofi.

La chloroquine et, surtout, l’hydroxychloro­

quine (Plaquenil) ont aussi des indications dans

des maladies auto­immunes comme le lupus et la

polyarthrite rhumatoïde, et en prévention des

lucites (allergies au soleil). « Le Plaquenil est l’un

des traitements de base du lupus systémique,

maladie qui touche une personne sur 2 000 », ex­

plique la professeure Nathalie Costedoat­Chalu­

meau, interniste (hôpital Cochin, AP­HP).

Que sait­on de leurs effets

sur le SARS­CoV­2?

Les rares publications scientifiques sur le sujet

sont, pour l’instant, issues du premier pays tou­

ché chronologiquement par le virus : la Chine.

Un premier article publié le 25 janvier dans la

revue Cell Research fait état d’une grande effica­

cité in vitro de la chloroquine sur ces virus. Rapi­

dement, des essais cliniques ont été lancés en

Chine et des résultats préliminaires positifs por­

tant sur une centaine de malades ont été

annoncés lors d’une conférence de presse le

15 février, puis repris le 19 février dans une lettre

au journal spécialisé BioScience Trends, sans

données chiffrées.

Fin février, Zhong Nanshan, scientifique de re­

nom et principal conseiller médical du gouver­

nement chinois sur le sujet, a précisé, lors d’une

conférence de presse, que le SARS­CoV­2 deve­

nait indétectable en quatre jours chez les mala­

des traités par chloroquine (alors que le temps

moyen d’excrétion chez des patients dans

d’autres études serait de l’ordre de douze, voire

vingt jours). Face à ces données préliminaires,

peu précises et non validées par les canaux habi­

tuels de la science, une partie du corps médical

reste réservée.

Louant le pragmatisme des Chinois, Didier

Raoult a lancé un essai clinique, qui a reçu l’ap­

probation d’un comité de protection des person­

nes (CPP) et de l’ANSM. Prévue chez 24 malades,

l’étude évalue les effets de 600 mg/jour d’hy­

droxychloroquine pendant dix jours, sur la

durée d’excrétion du virus et la sévérité de l’in­

fection. Il s’agit d’un essai ouvert, l’évolution des

malades inclus étant comparée à celle de pa­

tients pris en charge ailleurs et traités de façon

symptomatique. « Je connais bien l’hydroxychlo­

roquine, dont j’ai découvert l’efficacité dans deux

pathologies dues à des bactéries intracellulaires,

la maladie de Wipple et la fièvre Q, et j’ai une expé­

rience sur 4 000 patients », insiste le professeur

Raoult, qui plaide, dans ce contexte, pour un par­

tage en temps réel des résultats.

Sont­ils efficaces sur d’autres

virus?

Dans un article de synthèse de deux pages (Antivi­

ral Research, en ligne le 5 mars), Frank Touret et

Xavier de Lamballerie (unité des virus émergents,

université de Marseille) appellent la commu­

nauté scientifique à considérer les publications

sur la chloroquine et le nouveau coronavirus à la

lumière de précédentes expériences avec cette

molécule comme antiviral. L’activité antivirale in

vitro de la chloroquine a été identifiée dès la fin

des années 1960, écrivent les deux chercheurs, en

précisant que cette propriété, qui existe aussi avec

l’hydroxychloroquine, concerne de nombreux

virus différents, y compris le coronavirus du

SRAS. Une efficacité contre une variété de virus

(dont Zika, le virus grippal A H5N1) a été montrée

chez des souris et d’autres modèles animaux.

Mais, jusqu’ici, aucun essai clinique dans le cadre

d’infection virale aiguë (chikungunya, dengue)

ou chronique (HIV) n’a été couronné de succès,

soulignent les deux chercheurs.

« In vitro, la chloroquine a une activité antivirale

directe. Elle empêche le cycle viral de s’effectuer

normalement, en modifiant le pH, détaille Xavier

de Lamballerie. In vivo, c’est moins clair, l’action

antivirale pourrait être plutôt indirecte, par des ef­

fets anti­inflammatoires, immunomodulateurs,

comme avec la ribavirine. Je ne pense pas que l’acti­

vité antivirale de la chloroquine soit très puissante

chez l’homme, mais l’immunomodulation qu’elle

induit peut être intéressante à certaines phases

d’une infection. » Par ailleurs, certains soulignent

la capacité de la chloroquine à faciliter l’entrée du

zinc dans les cellules ciblées par le coronavirus, ce

qui permettrait à ce métal sous forme ionique

d’entraver sa réplication. Face à cette hypothèse,

Xavier de Lamballerie invite à la prudence.

Ces médicaments sont­ils

difficiles à manier?

La chloroquine, considérée comme un médica­

ment à marge thérapeutique étroite, est « haute­

ment toxique en cas de surdosage particulière­

ment chez les enfants », écrit le réseau français des

centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV)

sur son site Internet dans un texte daté du

5 mars. La gravité de l’intoxication aiguë « pro­

vient du caractère précoce et brutal de survenue

des troubles cardio­vasculaires », souligne le

réseau. « Chez l’adulte, la dose dangereuse est

estimée à partir de 2 g de chloroquine en une

prise » (une dose à comparer avec les 500 mg

deux fois par jour recommandés dans le proto­

cole chinois de traitement du Covid­19). « En l’état

des connaissances actuelles, (...) la chloroquine ne

présente pas une balance bénéfice­risque favora­

ble dans la prise en charge des infections à corona­

virus Covid­19, estime le réseau des CRPV. Ainsi,

son utilisation dans cette indication doit donc être

actuellement exclue, en dehors d’essais cliniques

ou de prises en charge spécialisées. »

sandrine cabut

A l’IHU Méditerranée Infection, au sein de l’hôpital de La Timone à Marseille, un chercheur montre des tablettes de Nivaquine, contenant de la chloroquine,

et de Plaquenil, contenant de l’hydroxychloroquine. GÉRARD JULIEN/AFP

D’AUTRES PISTES THÉRAPEUTIQUES EXPLORÉES

F

ace à l’afflux massif de patients

touchés par des formes graves

d’infection au coronavirus

SARS­CoV­2, plusieurs pistes théra­

peutiques sont explorées. « La prise

en charge du SARS­CoV 2 n’est à ce

jour pas clairement déterminée et

repose sur les potentielles thérapeuti­

ques évaluées lors des épidémies de

SARS­CoV, en 2003, et de MERS­CoV

(syndrome respiratoire du Moyen­

Orient), en 2013 », soulignent des re­

commandations d’experts de socié­

tés savantes portant sur la prise en

charge en réanimation des patients,

actualisées le 10 mars. Faute de médi­

cament spécifique contre ce virus, le

traitement est aujourd’hui principa­

lement celui des symptômes

Une des principales pistes repose

sur le remdesivir, un antiviral injec­

table du laboratoire américain

Gilead, qui n’est pas encore com­

mercialisé et déjà testé contre

Ebola. Des données in vitro ont cer­

tes montré qu’il était capable de

diminuer la réplication du virus

SARS­CoV­2, mais il n’y a pour

l’heure pas de données cliniques.

Aux Etats­Unis, le centre médical

de l’université du Nebraska a com­

mencé à tester le remdesivir chez

certains Américains touchés par le

Covid­19, évacués d’un bateau de

croisière au Japon, a indiqué, lundi

16 mars, l’agence AP. D’autres essais

sont en cours, notamment en Chine.

Le directeur général adjoint de l’Or­

ganisation mondiale de la santé

(OMS), Bruce Aylward, avait déclaré

fin février : « Il n’existe actuellement

qu’un seul médicament duquel nous

pensons qu’il pourrait avoir une

réelle efficacité, le remdesivir. » Des

résultats sont attendus en avril.

« Il semblerait qu’il n’y ait pas d’effi­

cacité clinique majeure sur les pre­

miers cas chinois, mais c’est un petit

nombre de patients. Avec le remdesi­

vir, il y a une diminution de la multi­

plication virale, et cela semble à ce

stade le plus puissant de tous », a in­

diqué Jean­François Timsit, chef de

service de réanimation médicale et

des maladies infectieuses à l’hôpital

Bichat (AP­HP), lors d’une confé­

rence en ligne du Collège des ensei­

gnants de médecine intensive­réa­

nimation, jeudi 12 mars.

Autre piste, le Kaletra et ses généri­

ques, un médicament anti­VIH rela­

tivement ancien du laboratoire

américain AbbVie, qui associe deux

molécules antivirales (lopinavir et

ritonavir). Des essais sont en cours.

Une autre option consiste à associer

le Kaletra avec un interféron bêta

(antiviral et immunothérapie), une

combinaison utilisée sur le corona­

virus MERS dans un essai clinique en

cours. Ces médicaments sont aussi

proposés à titre compassionnel.

Quant à la chloroquine, « il n’existe

à ce jour aucun consensus pour une

large utilisation dans l’infection à

SARS­CoV 2 », expliquent les recom­

mandations d’experts – même si

l’équipe de Didier Raoult (IHU Médi­

terranée) fait état de résultats préli­

minaires encourageants.

Sérums de convalescents

Un vaste essai clinique va démarrer

prochainement sous l’égide de

l’OMS, comme l’a annoncé, mercredi

11 mars, le professeur Yazdan Ya­

zdanpanah, directeur du consortium

de recherche REACTing, piloté par

l’Inserm. Vont être inclus dans cet es­

sai 3 200 patients hospitalisés, dont

800 en France.

Un premier groupe recevra des

soins optimisés sans médicament

antiviral ; ceux du groupe 2 se ver­

ront administrer l’antiviral remdesi­

vir ; dans le groupe 3, les patients re­

cevront une association lopinavir­ri­

tonavir ; la même association sera

administrée dans le quatrième

groupe en combinaison avec un

autre médicament, l’interféron bêta,

tout cela en plus des soins optimisés.

« Cet essai est très évolutif, dès qu’un

traitement se révèle efficace, il sera

ajouté aux soins optimisés pour tous

les malades. D’autres molécules qui

pourraient interférer avec une ré­

ponse indésirable du système immu­

nitaire pouvant aggraver la situation

de maladies seront aussi testées »,

précise Marie­Paule Kieny, directrice

de recherche à l’Inserm, ancienne di­

rectrice générale à l’OMS.

Autre voie explorée, notamment

en Chine et aux Etats­Unis : le re­

cours à des sérums de convalescents

(provenant de personnes qui ont été

malades et ont développé des anti­

corps). Testée avec plus ou moins de

succès dans différentes maladies

infectieuses (grippe, rougeole,

Ebola...), cette approche peut être

proposée à des malades pour dimi­

nuer leur charge virale, voire en pré­

vention. De nombreux protocoles

de traitements sont testés en Chine,

dont certains de médecine tradi­

tionnelle chinoise...

La voie des anticorps monoclonaux

est aussi à l’étude. La course au vaccin

est aussi lancée. Un essai clinique de

phase I vient de démarrer à Seattle.

Quatre adultes, les premiers des qua­

rante­cinq participants, ont reçu les

premières doses. En cas de succès, la

commercialisation à grande échelle

n’interviendrait pas avant au mini­

mum douze mois.

s. ca.

et pascale santi

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