Le Monde - 11.03.2020

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ACTUALITÉ

LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE

MERCREDI 11 MARS 2020

La « mouche de Buridan », modèle d’étude du hasard

BIOLOGIE - Génome identique, comportements différents : des drosophiles éclairent le rôle de mécanismes aléatoires forgeant l’individualité

U

n même génome n’induit pas for­

cément les mêmes comporte­

ments. On l’observe chez les vrais

jumeaux humains, qui ne sont

pas strictement similaires malgré

un patrimoine héréditaire identique. Entre le

« programme » porté par l’ADN, l’environne­

ment, la trajectoire de vie, les circonstances et la

culture, bien des facteurs en interaction peuvent

faire diverger l’« individualité ». A une échelle

plus fondamentale, la drosophile permet d’ex­

plorer ce que les comportements individuels

doivent aussi à la part d’aléatoire s’inscrivant

dans le développement de chacun d’entre nous,

y compris aux stades les plus précoces. Des

observations conduites chez cet insecte, et décri­

tes dans la revue Science du 6 mars, en apportent

une illustration élégante, aux implications épis­

témologiques peut­être majeures.

L’expérience tourne autour de ce que les cher­

cheurs nomment le « paradigme de Buridan »,

en référence à l’âne proverbial mort d’inanition

parce que incapable de choisir entre deux pico­

tins. En l’occurrence, la mouche, privée de ses

ailes et placée dans une petite arène circulaire

fortement éclairée, hésite entre deux bandes

verticales sombres placées sur la paroi à l’opposé

l’une de l’autre. Elles sont perçues comme pro­

tectrices – ou simplement dignes d’exploration,

dans ce morne environnement. La drosophile

marche donc alternativement vers elles selon un

parcours plus ou moins rectiligne.

Asymétrie imprévisible

Ce que montre l’équipe dirigée par Bassem Has­

san (Institut du cerveau et de la moelle épinière

[ICM], Paris ; université de médecine et Univer­

sité libre de Berlin), c’est que la trajectoire de la

mouche entre ces deux pôles d’attraction est liée

au degré d’asymétrie dans la façon dont des neu­

rones participant à la vision se projettent vers

deux structures cérébrales. Plus cette asymétrie

est prononcée, plus l’animal « marche droit », et

inversement. Faire se reproduire entre elles les

mouches ayant le même comportement ne ga­

rantit pas de retrouver celui­ci à la génération

suivante. Ce caractère est donc strictement indi­

viduel, non héritable et directement lié au déve­

loppement de ces neurones dont l’asymétrie

n’est pas prévisible. Elle est liée à un mécanisme

d’inhibition de certains signaux « intrinsèque­

ment stochastique », aléatoire, au niveau molé­

culaire, écrivent les chercheurs. Le hasard est en­

tré dans la danse, « et il touche la définition même

de l’individualité », constate Bassem Hassan.

« Nous faisons l’hypothèse que des mécanismes

et conséquences similaires se retrouveront chez

d’autres espèces, y compris chez les humains »,

écrit­il avec ses collègues. A quoi peut bien servir

cette variabilité induite par le hasard? « Cela peut

constituer un facteur de robustesse aussi bien

pour l’individu que pour la population dont il est

issu, en accroissant les chances de survie de cha­

que génome en cas de pression de sélection. »

Marcher droit est­il toujours un avantage dans la

vraie vie? Pas si sûr... Si l’ADN était seul garant de

ce comportement, un seul profil génétique

serait avantagé, au risque de voir disparaître par

sélection une partie de la diversité qui, dans

d’autres circonstances, pourrait se révéler avan­

tageuse. Le déterminisme génétique, socle de la

biologie contemporaine, se trouverait donc

sauvé de lui­même par un soupçon de hasard.

A moins que ce dernier soit plus profondément

ancré au cœur du vivant? C’est la thèse soutenue

depuis bientôt quarante ans par le biologiste Jean­

Jacques Kupiec, qui l’expose dans son récent livre,

Et si le vivant était anarchique (Les liens qui libè­

rent, 256 pages, 20 euros). « Cette publication dans

Science apporte de l’eau à mon moulin », se ré­

jouit­il. Selon lui, en effet, « la variabilité aléatoire

est la propriété première du vivant, son moteur. On

retrouve du désordre à tous les étages ». Une vision

à rebours du modèle dominant, qui voit dans

l’ADN le support d’un programme déterministe

s’accommodant d’un minimum de « bruit » dans

le moteur – en science, le bruit désigne des parasi­

tes dans la transmission de l’information.

A vrai dire, rappelle Jean­Jacques Kupiec, dès les

années 1970, Jean­Pierre Changeux et Antoine

Danchin, en France, et Gerald Edelman, aux Etats­

Unis, avaient souligné la variabilité à l’œuvre au

sein du système nerveux. L’idée était que les

neurones pousseraient de façon un peu désor­

donnée avant qu’intervienne une stabilisation

des circuits fonctionnels au terme d’une forme

de sélection qualifiée de « darwinisme neural ».

« Mais cela n’aboutissait pas à une remise en cause

de la programmation génétique », note­t­il.

Théorie « anarchiste »

L’étude de Science est jugée « très intéressante »

par Thomas Préat (Ecole supérieure de physique

et de chimie industrielles de Paris), dont l’équipe

avait été la première à démontrer, en 2004, que le

cerveau de la majorité des mouches était asy­

métrique. Et que les 7 % d’entre elles dont le

cerveau était symétrique souffraient d’un déficit

de la mémoire à long terme. Ce pourcentage se

retrouvait chez des mouches isogéniques (géné­

tiquement identiques), ce qui suggère que cette

variabilité « ne semble pas être déterminée géné­

tiquement », estime Thomas Préat.

L’étude dirigée par Bassem Hassan fait aussi

écho à des travaux de l’équipe d’Olivier Gan­

drillon (ENS Lyon), publiés en décembre 2019.

L’idée était d’exposer des cellules souches de

sang de poulet à des produits susceptibles d’aug­

menter ou de diminuer l’expression aléatoire de

leurs gènes, pour tester la validité de l’approche

déterministe : selon celle­ci, davantage de hasard

perturberait la différenciation, c’est­à­dire la

réalisation du « programme ». C’est l’inverse qui

s’est produit, donnant du poids à la théorie

« anarchiste » de Kupiec. En 2016­2017, l’équipe

d’Olivier Gandrillon puis celle d’Andras Paldi

(Ecole pratique des hautes études) avaient déjà

obtenu des résultats en ce sens, montrant

qu’une phase de variabilité de l’expression des

gènes précédait la stabilisation des cellules dans

un type donné. Des modélisations numériques

réalisées par le physicien Bertrand Laforge (Sor­

bonne Université) vont dans le même sens.

L’étude de Science est saluée par M. Gandrillon :

« Elle montre qu’il y a de l’aléatoire incompressible

à l’échelle moléculaire, qui a une traduction au

niveau du comportement de l’individu. » La revue

Science s’était déjà aventurée sur ce terrain, rap­

pelle­t­il, en publiant en 2002 une étude de

Michael Elowitz (Caltech) montrant chez la bac­

térie intestinale E. coli que des phénomènes sto­

chastiques intrinsèques intervenaient dans

l’expression des gènes. Montrer cette variabilité

non génétique sur un organisme bien plus

complexe, la mouche, est selon lui un jalon « im­

portant ». « Cette stochasticité a été sélectionnée

par l’évolution, elle a un vrai rôle biologique »,

dit­il. Il cite les phénomènes de résistance bacté­

rienne, mais aussi les processus cancéreux, qui

méritent d’être explorés à cette lumière. Reste à

voir si les biologistes mainstream, armés de la

stupéfiante puissance des outils génétiques, se

laisseront convaincre que ce « bruit » aussi est

porteur d’information utile.

« J’ai moi­même été formé dans l’idée du déter­

minisme génétique, mais le jour où j’ai constaté

une variation importante dans la connectivité

cérébrale chez des mouches pourtant génétique­

ment homogènes, j’ai questionné ma propre foi »,

raconte drôlement Bassem Hassan. Doutes qui se

sont trouvé renforcés par la lecture des écrits de

Jean­Jacques Kupiec, avec qui il partage un destin

un peu solitaire. « En 2013, mon premier article sur

ce thème, qui formait la base de notre dernière

étude, a été très difficile à faire publier », se sou­

vient­il. En 2015, une autre publication lui vaut

d’être qualifié d’« antimoléculaire ». Une bourse

de la Paul G. Allen Family Foundation (1,5 million

de dollars) et l’accueil de l’ICM lui donneront la

liberté, à la tête d’une équipe internationale,

d’étudier à loisir ses « mouches de Buridan ».

Vont­elles permettre d’élargir le débat sur le rôle

des phénomènes stochastiques en biologie?

Il l’espère. Le dialogue avec Jean­Jacques Kupiec,

avec qui il n’a curieusement jamais échangé,

pourrait être nourri : des nuances se font déjà

jour. Bassem Hassan n’est pas certain qu’il faille

donner le primat à la variation aléatoire sur le pro­

gramme génétique. « Si le bruit est incontrôlable,

on tombe dans des cas pathologiques », dit­il. Pour

lui, le fameux programme n’est pas déterministe

mais algorithmique. « Un peu comme une recette

floue : chaque étape donne l’étape suivante, mais le

génome ne sait pas quel gâteau cela va donner. »

Riches discussions au menu !

hervé morin

Cette illustration met en relation l’asymétrie neuronale au sein du système visuel de la drosophile

et sa façon de se rendre d’un point d’intérêt à un autre. Les trajets sont plus directs quand le réseau

neuronal est plus asymétrique. MAHEVA ANDRIATSILAVO/SUCHETANA BIAS DUTTA/BASSEM HASSAN

C

hacun se souvient du

scandale, fin 2018. Le

monde découvrait la nais­

sance, en Chine, de deux premiers

bébés génétiquement modifiés.

Ces jumelles, Lulu et Nana, prove­

naient d’embryons dont l’ADN

avait été remanié par le fameux

outil « d’édition » du génome,

Crispr­Cas9. Un de leurs gènes

avait été muté, dans l’espoir de

leur conférer une résistance au

VIH. Ce, sans aucune évaluation

du risque associé à cette manipu­

lation génétique.

Un scientifique, He Jiankui,

avait donc franchi la ligne rouge.

En décembre 2019, ce « doc­

teur Frankenstein » chinois a été

condamné à trois ans de prison et

à une lourde amende. Et la Chine,

en urgence, s’est dotée d’un arse­

nal juridique et d’instances éthi­

ques renforcées.

Comment se prémunir contre

d’autres dérives? De nombreuses

propositions de régulation ont été

émises. La dernière en date : la dé­

claration commune des comités

d’éthique français, britannique et

allemand, publiée le 3 mars dans

la revue Nature. Elle est cosignée

par les professeurs Jean­François

Delfraissy, David Archard et Peter

Dabrock, respectivement prési­

dents du Comité consultatif na­

tional d’éthique (CCNE), du Nuf­

field Council on Bioethics et du

Deutscher Ethikrat. Chacun de ces

comités avait rendu, en 2018

ou 2019, son propre avis. « Sur nos

bases communes, nous avons

décidé de publier un document

conjoint. Ce n’était pas évident, car,

si nos trois comités sont très pro­

ches, leurs modes de fonctionne­

ment sont différents », raconte

Jean­François Delfraissy.

Dans les trois pays, les modifica­

tions du génome humain suscep­

tibles de se transmettre à la des­

cendance sont illégales. Mais « de

nombreux Etats ne disposent pas

de garde­fous juridiques efficaces »,

constatent les comités. Ils exhor­

tent donc « les Etats à placer de fa­

çon univoque l’édition du génome

transmissible sous le contrôle des

autorités publiques concernées et

de sanctionner tout abus ».

Course aux biotechnologies

« Aucune instance internationale

n’est en mesure d’édicter des rè­

gles de portée universelle », regret­

tent­ils aussi. En février 2019,

l’OMS a mis en place un comité

d’experts pour développer des

normes mondiales de gouver­

nance et de surveillance sur

l’édition du génome humain.

« Nous souhaitons faire prendre

en compte notre déclaration par

l’OMS, indique le professeur Del­

fraissy. A cette institution, ensuite,

de prendre une décision. »

Fait notable, les trois comités

« ne considèrent pas que la lignée

germinale humaine soit catégori­

quement inviolable ». Le recours

aux techniques d’édition du gé­

nome pourrait ainsi « être accepta­

ble pour prévenir la transmission

de maladies héréditaires graves ».

Pour autant, insiste Delfraissy, « il

n’en est pas question pour le mo­

ment ». Car aucun essai clinique

ne saurait être mené « sans qu’un

grand débat de société soit orga­

nisé ». Ni tant que la recherche

n’aura pas « ramené à un niveau

acceptable les incertitudes considé­

rables planant actuellement sur les

risques d’une utilisation clinique ».

Prudente, l’Allemagne plaide

pour des mesures assez restrictives

• son passé l’incite à se défier de
  toute dérive. Plus libéral, le Royau­
  me­Uni est attentif à ne pas entra­
  ver la recherche. Quant à la France,
  sa position est en général intermé­
  diaire. Sauf sur la question des ap­
  plications à visée transhumaniste :
  « Le CCNE exprime sa totale opposi­
  tion aux applications correspon­
  dant aux démarches d’“homme
  augmenté”. » Le comité allemand,
  lui, recommande « une évaluation
  au cas par cas ». Leur homologue
  britannique estime que « les déci­
  sions devront prendre en compte
  les intérêts et les responsabilités des
  personnes, dans un contexte socié­
  tal et technique donné ».
  Quel sera l’impact de la déclara­
  tion commune, au fond assez
  consensuelle, des trois comités?
  « Compte tenu de leur aura, elle
  pourrait inciter les décideurs pu­
  blics à avancer ensemble », estime

Marion Abecassis, avocate en

sciences de la vie au cabinet

McDermott Will & Emery, invitée

permanente du comité d’éthique

de l’Inserm. Mais elle souligne

un paradoxe. D’un côté, « on

aurait besoin d’une gouvernance

globale et de normes internatio­

nales impératives (“droit dur”) as­

sorties de sanctions – et des

moyens de les imposer ». Mais, en

pratique, « il reste extrêmement

difficile d’aligner différents Etats

que séparent des fossés culturels et

réglementaires, y compris en Eu­

rope ». D’autant que les pays ont

engagé une course aux biotech­

nologies. « Mettre en place rapi­

dement des normes non contrai­

gnantes (“droit mou”), comme les

déclarations de l’ONU, me semble

plus réaliste, même si ce n’est pas

pleinement satisfaisant. »

florence rosier

Bébés OGM : trois comités d’éthique presque à l’unisson

BIOÉTHIQUE - Les instances française, britannique et allemande invitent les Etats à se doter de garde-fous juridiques dans un manifeste commun