Spektrum der Wissenschaft Spezial - Biologie Medizin Hirnforschung Nr3 2017

In­vitro­Fertilisation solche Embryonen abgetötet werden,
die beim obligatorischen Screening vor der Einnistung
genetische Risikofaktoren für verheerende Krankheiten
zeigen. »Ich denke, die genetische Manipulation von
Samenzellen würde niemanden besonders stören«, sagt
er. »Dabei sterben schließlich keine Embryonen.«
Zwei naheliegende Ziele, so fügt Church hinzu, wären
einerseits verschiedene durch ein einzelnes Gen verur­
sachte Erkrankungen wie die Tay­Sachs­Krankheit
und andererseits eben die männliche Unfruchtbarkeit.
»Ich glaube, dass es schon bald mehrere klinische
Behandlungsmethoden mittels Gentherapie gegen
Unfruchtbarkeit geben wird«, prophezeit Church. Wie
bald? »In den nächsten paar Jahren. Es wäre sehr schwer,
da zu widerstehen.«

So genannte Nacktmäuse ähneln einem Hodensack
mit Augen und Füßen
Der Korridor zu Orwigs Arbeitszimmer führt ein paar
Schritte weiter zu einem Komplex von Räumen, in denen
Hunderte von Mäusen untergebracht sind. Um ihn be­
treten zu können, muss man Laborkittel, Gummistiefel
und Gesichtsmaske anlegen – nicht damit man sich nicht
bei den Mäusen ansteckt, sondern damit diese sich
nichts vom Besucher einfangen. Viele Käfige beherbergen
so genannte Nacktmäuse: rosafarbene, runzelige, kleine

Nagetiere, die einem Hodensack mit Augen und Füßen
ähneln. Auf Grund eines Gendefekts fehlen ihnen nicht nur
die Haare, sondern sie haben auch ein beeinträchtigtes
Immunsystem und tolerieren deshalb verpflanzte Zellen
anderer Spezies, beispielsweise menschliche Spermato­
gonien mit Mutationen. Auf diese Weise versuchen For­
scher die biologischen Grundlagen männlicher Unfrucht­
barkeit besser zu verstehen.
Durch solche Räume wird der Weg zur Keimbahnmo­
difikation bei Menschen verlaufen. CRISPR macht da­
bei die Arbeit effizienter, aber eigentlich kann man die
Gene Spermien produzierender Zellen schon seit mehr als
20 Jahren verändern: Orwigs Mentor, der Biologe Ralph
Brinster von der University of Pennsylvania, führte 1994
die ersten entscheidenden Experimente dazu durch.
Männliche Unfruchtbarkeit kann viele Ursachen haben,
darunter schlichte Verstopfung der Samenleiter und Aus­
setzer im komplizierten Prozess der Spermienbildung. In
vielen Fällen produzieren die Betroffenen aber einfach
überhaupt keine Samenzellen. Von dieser nichtobstruk­
tiven Azoospermie sind laut Orwig allein in den USA
rund 350 000 Männer betroffen.
Mit der ausbleibenden Spermienproduktion wurden
mehrere Gene in Verbindung gebracht, darunter tex11 und
sohlh1. Solche Fälle bilden den Hintergrund für das Expe­

riment, das Orwig gern anstellen würde. Der Forscher

möchte bei unfruchtbaren Mäusen mit einem solchen

Gendefekt die Spermien bildenden Stammzellen aus den

Hoden entnehmen und das Problem mit den neuen Gen­

Editing­Methoden beseitigen.

Wenn sich die veränderten Zellen im Labor ausreichend

stark vermehrt haben und auf die korrekte Modifikation

hin überprüft wurden, kann man sie wieder in die Hoden

der Tiere zurückverpflanzen. Derartige Versuche benötigen

keine raffinierten molekularbiologischen Tests zur Erfolgs­

kontrolle: Eine gelungene Reparatur erkennt man schon

nach wenigen Monaten, sobald die zuvor unfruchtbaren

Männchen Vater werden.

»Schon seit 25 Jahren verpflanzen wir Stammzellen

bei fast allen biologischen Arten – bei Mäusen, Ratten,

Hamstern, Schafen, Ziegen, Schweinen und Affen«, sagt

Orwig. »Das repräsentiert einen ziemlich breiten Aus­

schnitt aus der Evolution, und soweit wir wissen, ist bei all

diesen Tieren nie etwas schiefgegangen.« Deshalb

ist Orwig optimistisch, dass man durch Genveränderung

in den Stammzellen von Mäusen auch Unfruchtbarkeit

heilen kann.

Das würde allerdings die genannte rote Linie der dauer­

haften Keimbahnveränderung überschreiten. Zwar beab­

sichtigt Orwig nicht, in seinem Pittsburgher Labor ein

solches Experiment an Menschen anzustellen. Dennoch

dürfte eine erfolgreiche vorklinische Erprobung an Mäusen

und Primaten entsprechende Versuche im privatwirt­

schaftlichen Bereich anstoßen.

Natürlich stünde das Entwickeln eines solchen klini­

schen Therapieverfahrens vor beträchtlichen technischen

Hürden. So müsste man menschliche Spermatogonien

lange genug am Leben halten, damit man die richtigen

Zellen für die Transplantation auswählen kann – und das ist

bis heute keine einfache Aufgabe. Aber immerhin stellen

die männlichen Stammzellen ein stabileres Ziel dar als

Embryonen, die sich laufend weiterentwickeln und sich

dabei schnell verändern. Beispielsweise berichteten die chi­

nesischen Wissenschaftler, die Gene von Embryonen mit

CRISPR abwandeln wollten, über unerwünschte Muta­

tionen und so genannte Mosaike – dass also nur ein Teil

der Zellen der Embryonen modifiziert waren. Außerdem

kann man bei Stammzellen die veränderte DNA erst einmal

überprüfen, bevor man den Schritt zum Embryo macht.

Die rote Linie wird man in privaten Fruchtbarkeits-

kliniken irgendwo in der Welt überschreiten

Und dann wären da noch die politischen und juristischen

Hürden (siehe auch »Die Gen­Editing­Debatte in Deutsch­

land«, S. 24/25). Die National Institutes of Health dürfen

keine Forschungsarbeiten finanzieren, in deren Rahmen

menschliche Embryonen zerstört werden. Orwigs geplan­

ten Tierversuch auf den Menschen zu übertragen, würde

dieses Verbot zwar umgehen, könnte aber unter eine

Einschränkung fallen, die das US­Repräsentantenhaus

zwei Wochen nach dem erwähnten Gipfeltreffen zur

Genveränderung erließ. In zwei Sätzen, die sich in dem

2009 Seiten starken Ausgabenbudget für 2015 verstecken,

verbot der Kongress medizinische Eingriffe, die genetisch

Einen Erfolg erkennt man

schon bald: wenn die

Männchen Vater werden