Neue Zürcher Zeitung - 25.10.2019

Freitag, 25. Oktober 2019 FORSCHUNG UNDTECHNIK

DasHirn kommt nie zur Ruhe.Wenn wir nur unserenGedanken nachhängen, fallen die neuronalenWellen aber langsam aus. SIMONTANNER /NZZ

Die Gentherapie

wird immer exakter

Die GenschereCrispr/Caswirdbereits an

Patienten erprobt und zudemweiterentwickelt

STEPHANIE LAHRTZ

Der Chemiker und BiologeDavid Liu

ist fasziniert vom Genom und von den

modernenTechniken, mit denen man es

verändern kann.Als 2012 die Genschere

Crispr/Cas präsentiert wurde, war der

46-Jährige begeistert.Doch wie viele an-

dere störte ihn dieTatsache, dass dasSys-

temnocheinbisschenschlampigarbeitet.

Zwar wird die molekulare Schere so

konstruiert, dass sie vorrangig an aus-

gewählten Stellen im Erbgut ansetzt.

Aber dort schneidet sie den DNA-Dop-

pelstrang brachial ganz durch. Bei der

anschliessenden Reparatur können

zwar gewünschteVeränderungen ent-

stehen, aber es passieren auch viele zu-

fälligeVeränderungen undFehler.Das

sei eigentlich Genom-Vandalismus,

schrieb imWissenschaftsmagazin «Sci-

ence» kürzlich derrenommierte Geneti-

ker George Church, der ebenso wie Liu

an der Harvard University am Crispr/

Cas-System forscht.

SchonenderesVerfahren

Liu machte es sich zum Ziel, die Gen-

schere präziser zu machen. Bereits 20 16

stellten er und seinTeam dafür eine

Methode namens «base editing» vor,

die deutlich schonender mit dem Erb-

gutmolekül umgeht, aber nur einen klei-

nen Teil der Gendefekte beheben kann.

Am Montag hat LiusTeam nun in der

Fachzeitschrift «Nature» ein Schneid-

werkzeug präsentiert, das präzise arbei-

tet und viele verschiedene Genmutatio-

nen reparieren kann.

Die Forscher nennen es «prime edi-

ting».Wenn man Crispr/Cas mit einer

scharfen Stoffschere vergleicht, dann ist

das neue Schneidwerkzeug eine scharfe

kleine Nagelschere. Diese trennt nur

einenFaden des Strangs auf. Und sie hat

noch weitereVorteile. Beim Crispr/Cas-

System wird die Lücke mit einem zufäl-

lig vorhandenen DNA-Schnipsel gefüllt,

oder es wird eine separat in die Zelle

eingebrachteVorlage, zum Beispiel ein

«gesunder» DNA-Abschnitt, eingebaut.

Beim «prime editing» hingegen hängt

dieseVorlage bereits an der moleku-

laren Schere, so dass sie immer an der

Schnittstelle verfügbar ist. Das mache

das neueSystem bei derReparatur effi-

zienter und präziser, betont Liu. Zudem

besitze das neueWerkzeug drei interne

Kontrollmechanismen, Crispr/Cas hin-

gegen nur einen.Daher habe es in ihren

Experimenten auch deutlich weniger

unerwünschteVeränderungen an völlig

unbeteiligten Orten im Erbgut gegeben.

Dies geschah nur in wenigen Prozent

der Genabschnitte. Beim Crispr/Cas-

System ist das laut denAutoren um bis

zu zehnmal häufiger.

Die Forscher zeigten,dass mit «prime

editing»verschiedeneEingriffegelingen:

einzelne DNA-Bausteine austauschen,

mehrereBausteineentfernensowieneue

einfügen,und dies auch inKombination.

SoverändertensieaneinerStelleimErb-

guttext der Zellen einen «Buchstaben»

und bauteneineZeile weiterein kom-

plett neues«Wort» ein. All daskönnen

andereGenscherenzwarauch,abernicht

so effizient.Mankönnejetztvoraussicht-

lich 89 Prozent aller bekannten patholo-

gischen Erbgutveränderungenkorrigie-

ren, sagte Liu in einerTelefonkonferenz

zur Präsentation der Ergebnisse.

Allerdings ist noch unklar, wie effi-

zient die neue Schere in normalen

menschlichen Zellen arbeitet.Alle bis-

herigenVersuche wurden in mensch-

lichenTumorzellengemacht, die sich un-

ermüdlich teilen und deshalb mit gen-

technischen Methoden besser zu verän-

de rn sind. EinenVersuch machten die

Forscher zwar mit Nervenzellen, aller-

dings stammten diese von Mäusen.

Technisch gesehen sei das neueSys-

tem einesehr intelligenteWeiterent-

wicklung, meintJan Korbel vom Euro-

päischenLaboratorium für Molekular-

biologie (EMBL) in Heidelberg. Aller-

dings ist auch «prime editing» nicht

absolut sicher. Die Autoren sowie an-

dere Experten betonen daher, dass das

neueWerkzeug nochkeineswegsreif sei

für einen Einsatz amPatienten, weil es

sich ja noch um einen Prototyp handele.

Doch unterForschernkönnte es sich

schnell verbreiten. Gerald Schwank, der

am Institut für Pharmakologie undToxi-

kologie der Universität Zürich Gen-

scheren für seineForschung verwendet,

hat das neueWerkzeug bereits amTag

der Publikation bestellt – Liu stellt es

für dieForschung bereits zurVerfügung.

Schwank will das «prime editing»-Sys-

tem kommendeWoche ausprobieren.

Für seine Arbeit verwendet er bereits

den Vorgänger aus LiusLabor, das «base

editing»-System. Er will damit eineThe-

rapie für Stoffwechselerkrankungen ent-

wickeln. Dafür verpackt er das moleku-

lare Schneidwerkzeug in winzigeFett-

partikel. Diesewerden Mäusen in die

Blutbahn injiziert. Die Partikel sind so

konstruiert, dass sie nur in Leberzellen

hineinkommen. Dort sollen sie Gen-

defektekorrigieren, die für fehlerhafte

Enzyme verantwortlich sind, und so ver-

schiedene Stoffwechselerkrankungen

lindern oder gar heilen.

Crispr ist aus vielen Projekten der

Forschung nicht mehr wegzudenken.

Damit werden Gene verändertund Zel-

len oderTiere gezüchtet, um verschie-

dene Krankheiten zu untersuchen. Oder

es werden Tumorzellen gezielt verän-

dert, um damit herauszufinden, ob ein

bestimmtes Medikament auch so wie

vorhergesagt wirkt.

ErsteStudien mitPatienten

UngewöhnlichschnellfüreineneueEnt-

deckung kam Crispr in ersten klinischen

Studien zum Einsatz.Dazu gehört auch

das unrühmliche Beispiel von dem Chi-

nesen He Jiankui, der damit veränderte

Babys auf dieWelt brachte. Doch han-

delte er sich damit harsche Kritik und

einen Prozess ein,weil er sich dabei über

ethische Grenzen und offenbar auch

über chinesisches Gesetz hinwegsetzte.

Aber es starteten auch mehrere legale

Studien miterwachsenenPatienten zur

Behandlung von Erbkrankheiten oder

Krebs in Europa, China und den USA.

Aus Tierversuchen weiss man, dass

mit dem Crispr/Cas-System behandelte

Zellen manchmal sehr grosse DNA-

Abschnitte verlieren und zudem ge-

wisse Mutationen ausbilden. Es be-

steht das Risiko, dasssolche Zellenzu

neuen Krebsherden werden.Aus die-

sem Grund versucht man, solcheFehler

möglichst zu vermeiden. Der Genetiker

Fyodor Urnov vom Innovative Geno-

mics Institute in Berkeley erwartet da-

her laut einer Stellungnahme im Maga-

zin «Science», dasskünftig in Genthera-

pien für Menschen nur noch «prime edi-

ting» verwendet wird. Liu denkt aber

schon weiter und plant ein noch scho-

nenderes Genreparatursystem, das viel-

leicht ganz ohne Schneiden auskommt.

Man könnenun

vermutli ch 89Prozent

der pathologischen

Erbgutveränderungen

korrigieren,sagte David

Liu bei der Präsentation

von «primeediting».

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