Le Monde - 18.09.2019

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RENDEZ-VOUS

LE MONDE·SCIENCE & MÉDECINE

MERCREDI 18 SEPTEMBRE 2019

« Les mesures de prévention 

de la maladie d’Alzheimer 

sont efficaces à tout âge »

ENTRETIEN - En amont de la Journée mondiale de la maladie

d’Alzheimer, le 21 septembre, le médecin et chercheur

Philippe Amouyel évoque les nouvelles pistes thérapeutiques

L

a prévention serait­elle la meilleure

arme pour combattre l’épidémie de

maladie d’Alzheimer (MA)? Pourquoi,

malgré de gros efforts de recherche, ne

dispose­t­on toujours pas de traite­

ments pour cette affection neurodégénérative

qui, avec les autres démences, concerne environ

50 millions de personnes dans le monde, dont

900 000 en France? A quelques jours de la Jour­

née mondiale de la maladie d’Alzheimer, le

21 septembre, tour d’horizon des bonnes et

moins bonnes nouvelles de la science avec le

médecin et chercheur Philippe Amouyel. Profes­

seur de santé publique et spécialiste des mala­

dies du vieillissement au CHU de Lille, il est aussi

le directeur général de la Fondation Alzheimer.

En 2018, il a publié Le Guide anti­Alzheimer (édi­

tions Cherche Midi).

Cet été, deux publications ont renforcé l’idée

d’une prévention de la maladie d’Alzheimer.

Des chercheurs ont montré que les performan­

ces cognitives des seniors chutent moins

vite chez les plus actifs physiquement. Une

autre étude conclut qu’adopter un mode de vie

sain à 50 ans permet de préserver la santé

du cœur et du cerveau. L’épidémie de maladie

d’Alzheimer pourrait­elle être endiguée

par des changements de comportement?

Rappelons d’abord que le premier facteur de

risque de ces maladies est l’âge. Un autre para­

mètre très important est la durée des études :

plus elles sont longues, plus on est protégé. C’est

d’ailleurs l’une des raisons pour lesquelles l’inci­

dence de la MA, c’est­à­dire le nombre de nou­

veaux cas par an, commence à diminuer depuis

quelques années dans les pays riches.

Il est aussi devenu évident que les facteurs de

risque des maladies cardio­vasculaires jouent

un rôle majeur dans la dégénérescence du cer­

veau. C’est le cas du tabagisme, du diabète de

type 2, de l’hypertension artérielle, de l’obésité

et de la sédentarité. L’impact d’un excès de cho­

lestérol est plus discuté. En se fondant sur des

études épidémiologiques, des chercheurs esti­

ment qu’en agissant sur ces paramètres on

pourrait réduire d’un tiers l’incidence des mala­

dies d’Alzheimer et des autres démences, et de

moitié leur prévalence, c’est­à­dire le nombre

total de cas. Ainsi, sur 100 cas, 14 seraient évités

si personne ne fumait, 13 si l’on éliminait la sé­

dentarité, 5 par le traitement de l’hypertension

artérielle, et 3 par celui du diabète.

S’agit­il réellement d’empêcher la maladie,

ou juste de la retarder?

On sait que, lorsque les premiers symptômes

(troubles de la mémoire, difficultés intellectuel­

les...) apparaissent, le processus de la MA a dé­

buté de dix à trente ans auparavant. Mais il a été

montré que les individus sont d’autant plus

résistants qu’ils ont une réserve cognitive im­

portante. Cela signifie que des connexions neu­

ronales performantes permettent de compenser

plus longtemps sans symptôme une altération

des fonctions cognitives. L’idée générale est

donc d’augmenter cette réserve cognitive, par

des stimulations intellectuelles et une bonne

hygiène de vie. En décalant de cinq ans les pre­

miers symptômes, on diminuerait de moitié le

nombre de malades, selon des estimations.

Quand débuter cette prévention, et comment?

A partir de 40­45 ans, beaucoup prennent

conscience d’un ralentissement de leurs perfor­

mances intellectuelles, et cela me paraît une

bonne fenêtre de tir pour se motiver. Un point

important est qu’il s’agit d’une prévention

multifactorielle, ce qui signifie que l’on peut

jouer sur plusieurs paramètres en même

temps. Autre élément positif, c’est une stratégie

efficace quel que soit l’âge. Il n’est donc jamais

trop tard pour s’y mettre. Même quand les pre­

miers symptômes sont apparus, les mesures de

prévention ont un impact, elles peuvent ralen­

tir le déclin cognitif.

En pratique, il est fondamental de stimuler

quotidiennement son cerveau. Le principe est de

le faire sortir de sa zone de confort, avec des acti­

vités nouvelles qui requièrent un effort intellec­

tuel et créent de nouvelles connexions cérébra­

les. Cela peut passer par l’apprentissage d’une

nouvelle langue, le fait de se priver quinze minu­

tes par jour de l’usage de sa main directrice.

Le deuxième axe est la lutte contre les facteurs

de risque avec arrêt du tabac, traitement de l’hy­

pertension artérielle et du diabète, lutte contre

le surpoids, activité physique... Cette dernière

agit sur le cerveau par trois mécanismes. Outre

son effet protecteur sur les artères, l’activité

physique stimule des facteurs de croissance des

neurones, tel le BDNF. Enfin, on sait désormais

que bouger réduit la charge amyloïde, et agit

donc directement sur un des processus fonda­

mentaux de la maladie d’Alzheimer.

Quid du rôle d’une inflammation des gencives,

évoqué ces dernières années? Est­ce là aussi

une piste de prévention, voire de traitement?

Les gingivites chroniques semblent favoriser la

maladie d’Alzheimer, mais aussi d’autres patho­

logies comme les anévrismes (anomalies de la

paroi) de l’aorte abdominale. Dans le cerveau de

patients avec une MA, des chercheurs ont re­

trouvé des bactéries Porphyromonas gingivalis,

qui sont des germes impliqués dans les gingivi­

tes. Et il a été montré, chez l’animal, que des pro­

téines synthétisées par ces bactéries, les gingipaï­

nes, augmentent les plaques amyloïdes.

Si l’hygiène dentaire est importante, elle n’est

pas forcément suffisante pour se débarrasser

d’une gingivite chronique installée.

Un laboratoire américain, Cortexyme, déve­

loppe une molécule bloquant les gingipaïnes. Du

fait de sa petite taille, celle­ci peut passer la bar­

rière hémato­méningée et diffuser dans le cer­

veau. Après des résultats préliminaires encoura­

geants, un essai de phase II­III est en cours, chez

près de 600 patients avec une forme légère à

modérée d’Alzheimer. A terme, cette approche

pourrait constituer un traitement, au moins

adjuvant. En tout cas, c’est une piste de recherche

intéressante et sérieuse.

Régulièrement, des chercheurs annoncent des

essais prometteurs d’une nouvelle molécule

chez la souris, ou chez quelques malades. Puis,

quand elle est testée sur des effectifs plus im­

portants, on apprend que l’essai est interrompu

à cause de problèmes de toxicité, ou d’ineffica­

cité. Comment expliquer ces échecs successifs?

Effectivement, tous les laboratoires pharma­

ceutiques qui travaillent sur la maladie d’Alzhei­

mer stoppent de grands essais thérapeutiques

en cours de route. Cela a encore été plusieurs fois

le cas ces derniers mois, avec des anticorps mo­

noclonaux. Jusqu’ici, les produits testés dans la

MA visent surtout deux cibles. La plus ancienne

est celle des peptides béta­amyloïdes, qui s’accu­

mulent en plaques entre les neurones. Le déve­

loppement de molécules agissant sur tau, une

protéine neuronale qui se transforme anormale­

ment chez les patients, est plus récent.

Nous en avons appris beaucoup ces dernières

années sur ces maladies, mais il est probable que

des mécanismes nous échappent. Ainsi, on sait

désormais que les peptides amyloïdes, qui

jouent un rôle important dans la MA, s’accumu­

lent dans le cerveau dès la naissance. Mais les

techniques d’imagerie montrent que certaines

personnes en ont des quantités importantes

sans avoir aucun symptôme. Comme pour

d’autres maladies, il est possible que la solution

ne vienne pas d’une molécule unique, mais

d’associations. Dans le VIH, c’est la trithérapie

qui a changé la donne pour les malades, alors

que chacun des antiviraux prescrits en mono­

thérapie était peu efficace.

Quelles sont les prochaines échéances

dans la recherche de thérapeutiques?

On guette avec impatience les résultats d’un es­

sai clinique en cours chez des centaines de pa­

tients avec une forme familiale de MA, due à une

prédisposition génétique. Ils sont traités à une

phase précoce, par des anticorps monoclonaux

anti­amyloïdes. Ce protocole permettra de savoir

si un traitement mis en route assez tôt dans

l’évolution de la maladie permet de la ralentir.

C’est très important, car l’une des hypothèses

pour expliquer les échecs en série est que les trai­

tements seraient peut­être commencés trop

tard, alors que la MA est déjà très évoluée. Les ré­

sultats de cet essai sont attendus au premier tri­

mestre 2020. S’ils étaient négatifs, il y aurait une

grosse remise en question dans la profession.

Une étude récente a mis en évidence des mar­

queurs sanguins de la maladie. Peut­on envisa­

ger un dépistage par une simple prise de sang?

Ces travaux ont montré que des marqueurs

sanguins peuvent prédire une pathologie amy­

loïde [la présence de plaques dans le cerveau]

presque aussi bien que l’imagerie cérébrale, mais

cela ne veut pas forcément dire qu’une maladie

d’Alzheimer va se déclarer. Actuellement, le

diagnostic repose sur des examens : tests neuro­

cognitifs, imagerie, marqueurs du liquide

céphalorachidien... Un test de dépistage sanguin

est un Graal, mais, aujourd’hui, on n’y est pas.

propos recueillis par

sandrine cabut

Le professeur

Philippe Amouyel

dans son laboratoire,

au CHU de Lille,

en 2016.

INSTITUT PASTEUR-LILLE

ZOOLOGIE

D

e tout temps, l’anguille électrique a

fasciné les scientifiques. Décrite

pour la première fois par Linné,

en 1766, popularisée par Humboldt, en 1805,

après son voyage en Amérique du Sud, elle

inspira Volta pour son invention, en 1800, de

la première pile, puis Faraday, dans son étude

de la nature de l’électricité (1830). Rien que ça!

Ce qui n’a pas empêché ces savants d’induire

le grand public en erreur : si l’anguille électri­

que est bien électrique, elle n’est pas une an­

guille. Seule son allure allongée peut prêter à

confusion. Pour le reste, elle s’apparente plu­

tôt au poisson­chat ou à la carpe.

Sa famille – la vraie – se nomme les gym­

notiformes : une tribu de quelque 250 espè­

ces, vivant dans les rivières sud­américaines

et capable de générer de l’électricité. Toutes

se contentent de produire des décharges de

quelques volts, qui leur permettent de

s’orienter ou de communiquer entre elles.

Toutes sauf une : Electrophora electricus.

Chez elle, les chocs de plusieurs centaines de

volts, créés par trois organes successifs, de­

viennent une arme redoutable capable de

repousser les prédateurs et d’immobiliser,

voire de tuer, les proies.

Seule dans son genre, donc. C’est du moins

ce que l’on pensait jusqu’ici. Dans une étude

publiée mardi 10 septembre, dans la revue

Nature Communications, une équipe interna­

tionale pilotée par le Musée Smithsonian, à

Washington, a annoncé que derrière l’an­

guille électrique se cachaient trois espèces dif­

férentes, distinctes anatomiquement, écolo­

giquement, mais surtout génétiquement.

Lancés, depuis cinq ans, dans un grand pro­

gramme de description des gymnotiformes,

les chercheurs américains et brésiliens ont

capturé 109 spécimens sur 49 localités du Bré­

sil, du Surinam, de Guyane et du Guyana. En

analysant leur génome, ils ont « découvert des

différences allant jusqu’à 6,5 % sur l’ADN mito­

chondrial, précise Carlos David de Santana,

chercheur associé au Smithsonian et signa­

taire de la publication. A partir de 2 %, comme

entre le chimpanzé et l’humain, on estime que

l’on dispose de deux espèces distinctes. »

Examens génétiques

En réexaminant les individus, les chercheurs

ont constaté de subtiles différences physi­

ques correspondant aux groupes dégagés par

les examens génétiques. L’organisation spa­

tiale des pores, sur le côté du corps, le nombre

de raies de la nageoire pectorale, et même la

forme de la tête, présentaient des variations

caractéristiques. Mieux, celles­ci recoupaient

les provenances des poissons. Ainsi E. electri­

cus, loin de peupler toutes les rivières du nord

de l’Amérique du Sud, se trouve en réalité

confinée aux eaux claires du plateau des

Guyanes. Sa nouvelle cousine, E. voltai, peuple

les rivières du bouclier brésilien, plus au sud.

Quant à E. varii, elle nage dans des eaux plus

turbides des profondeurs de l’Amazonie.

Les scientifiques ont enfin constaté une dif­

férence de puissance des décharges émises

entre les trois espèces. A ce jeu, la nouvelle

E. voltai s’est détachée du lot, avec des chocs

record de 860 volts (contre 650 volts pour

E. electricus et 570 volts pour E. varii). Pour les

scientifiques, cette performance s’explique

par la nature des eaux qu’elle traverse. Plus

claires, et donc moins conductrices, elles

imposent une tension supérieure pour obte­

nir un même résultat.

D’après les comparaisons génétiques, E. va­

rii aurait divergé il y a 7,1 millions d’années.

Quant à E. electricus et E. voltai, elles se se­

raient séparées il y a 3,6 millions d’années. Les

chercheurs entendent détailler les différents

systèmes électriques pour voir ce qui les diffé­

rencie. Mais aussi traquer d’autres nouvelles

espèces. « Si l’on peut encore découvrir un nou­

vel animal de 2,50 mètres de long après deux

cent cinquante ans d’exploration de cette

région, vous imaginez ce qu’il doit rester, inter­

roge Carlos de Santana, et ce que l’on pourrait

perdre si on ne la protégeait pas? »

nathaniel herzberg

L’anguille électrique, 

famille nombreuse

« E. voltai » vit en Amérique du Sud. LEANDRO SOUSA