Spektrum der Wissenschaft - 07.2019

Wiederherstellung

des Hörsinns

Akustische Signale laufen über das

äußere Ohr und das Mittelohr ins Innen-

ohr ein, wo Haarsinneszellen sie in

Nerven signale umwandeln und ans

Gehirn weiterleiten. Sind bestimmte Gene

in diesen Zellen mutiert, bringen sie

defekte Proteine hervor, was zu einem

Funktionsverlust der Zellen und somit zu

Hörschäden führt. Forscher haben nun

einen gentherapeutischen Ansatz ent-

wickelt, um die mutierten Gene durch

intakte zu ersetzen. Sie bringen die

korrekten Erbanlagen in veränderte

Adeno-assoziierte Viren (AAV) ein und

spritzen diese dann ins Innenohr. Dort

befallen die infektiösen Partikel die Haar-

sinneszellen und laden ihre genetische

Fracht darin ab. Das führte in Versuchen

mit Mäusen dazu, dass taube Tiere ihr

Hörvermögen wiedererlangten. Falls das

auch beim Menschen funktionieren sollte,

ließen sich damit folgenreiche Geburts-

defekte wohl an der genetischen Wurzel

packen.

1.

Wissenschaftler

stellen intakte

Versionen jener

Gene her, die bei

angeborenen

Hörschäden wie

dem Usher-Syn-

drom mutiert sind.

Zudem züchten sie

Adeno-assoziierte

Viren (AAV) heran.

Fachartikel, ein entsprechend modifizierter AAV-Typ in

Mäusen mit angeborener Taubheit habe funktionstüchtige

Haarsinneszellen hervorgebracht. Andere Forschergruppen

teilten mit, sie hätten AAV in die inneren Haarsinneszellen

von älteren Labormäusen eingebracht, deren Ohren mehr

denen von kleinen Kindern ähneln.

Verdächtige Gene

Das war aber nur eine Teilstrecke auf dem Weg dahin,

Hörschäden erfolgreich zu behandeln. Hinzukommen muss-

te noch, jene Mutationen zu finden, die zur Ausprägung

defekter Haarsinneszellen führen. Schon in den 1990er

Jahren hatten Wissenschaftler damit begonnen, indem sie

Familien identifizierten, in denen die typischen Hör- und

Sehstörungen des Usher-Syndroms auftraten, und deren

Genome miteinander verglichen. Dabei fielen mehrere Gene

auf, die an der Entwicklung sowohl der Ohren als auch der

Augen beteiligt zu sein schienen und als mögliche Orte

krank machender Mutationen besonders verdächtig waren.

Forscher züchteten daraufhin Mäuse mit oder ohne Muta-

tionen in den entsprechenden Erbanlagen und beobachte-

ten, welche Tiere die Krankheitssymptome aufwiesen. Es

zeigte sich, dass Modifikationen des Gens USH2A hinter

dem allmählich fortschreitenden Erkrankungstyp stecken,

an dem Corderman leidet; die nichtmutierte Version dieser

Erbanlage bringt gesunde Haarsinneszellen hervor. An dem

membran bezeichnet wird und einen Zugang zum Innenohr
ermöglicht. Dort hinein injizierte der Forscher eine blass-
rosa Lösung mit etwa 200 Milliarden AAV-Partikeln. Alle
davon enthielten eine intakte Form jenes Gens, das in der
Maus mutiert vorlag und ihren Hörschaden verursachte.
Der Eingriff führte dazu, dass die AAV die Haarsinneszel-
len im Innenohr infizierten und dabei ihre Genfracht in diese
einschleusten. Wie die Wissenschaftler mittlerweile wis-
sen, können sie nicht jeden AAV-Typ hierfür einsetzen.
Manche Viren bringen ihre Genfracht nur in die inneren
Haarsinneszellen ein, die mit Nervenzellen kommunizieren –
aber nicht ausreichend in die äußeren Haarsinneszellen, die
das einlaufende Schallsignal zunächst verstärken. Um das
Hörvermögen möglichst vollständig wiederherzustellen,
muss die Genfähre beide Zelltypen infizieren, betont der
Neurobiologe David Corey von der Harvard University, ein
Kollege Gyorgys, der ebenfalls entsprechende Versuche an
Mäusen durchgeführt hat.
Mittels Versuch und Irrtum sowie gezielten Umstruktu-
rierungen des viralen Genoms isolierten die Forscher einige
AAV-Typen, die beide Haarsinneszellsorten im Innenohr als
Ziel erkennen. Die Wissenschaftler veränderten bestimmte
Proteine der äußeren Virushülle und erhielten so Moleküle,
die an die Oberfläche beider Zelltypen andocken und dem
Virus somit das Eindringen in sie ermöglichen. Gwenaëlle
Géléoc und ihre Mitarbeiter berichteten 2017 in einem

EMILY COOPER / SCIENTIFIC AMERICAN DEZEMBER 2018; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

2.

Die Forscher entfernen

viruseigene DNA aus dem

Erbgut der AAV und

ersetzen sie durch die

künstlich erzeugten Gene.

Adeno-assoziiertes

Virus (AAV)

intaktes

Gen