 Il Sole 24 Ore

SANITÀ

E FRONTIERE

DELLA MEDICINA .salute

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dicina. Chi avesse ragione in questo

caso ancora non lo sappiamo, perché

in centi anni l’impatto della genomi-

ca sulla medicina è stato a dir poco

deludente. La medicina è ancora

quella pre-genoma, se si fanno salvi

qualche nuovo biomarcatore e qual-

che nuovo farmaco a preciso bersa-

glio molecolare, soprattutto in onco-

logia. Ci chiediamo il perché. E ci vie-

ne in mente che tutte le nostre misu-

re cosiddette “omiche” (ovvero

onnicomprensive, che vedono tutta

una classe di molecole) scaturite dal

progetto genoma sono misure me-

die, essendo ciascun dato che otte-

niamo derivato dalla miscela di mi-

lioni cellule di un tessuto, quelle cel-

lule che rompiamo per estrarre le

macromolecole biologiche. Pensate

alla sovrapposizione di ritratti foto-

grafici di milioni di individui, in un

Pagina a cura di

Alessandro Quattrone

C

hi di noi è più previ-

dente, o più ipocon-

driaco, lo fa ogni sei

mesi; gli altri, sarebbe

bene almeno una vol-

ta all’anno. Stiamo

parlando del classico, convenziona-

le, esame del sangue. Una collezio-

ne di test realizzati, in modo mini-

mamente invasivo, sul tessuto li-

quido che trasporta ossigeno, nutri-

mento e fattori di difesa a tutti i

nostri tessuti. Che possono dirci

molte cose: per esempio, se nel no-

stro organismo c’è infiammazione,

se siamo carenti di micronutrienti,

se eccede il grasso trasportato met-

tendo a rischio la pervietà delle no-

stre arterie. Ora, potrebbe davvero

essere al di là della porta, per poco

ancora confinata nella testa e nei la-

boratori dei grandi innovatori della

biomedicina, una rivoluzione co-

pernicana che parte dall’esame del

sangue. Quella che alcuni hanno

iniziato a chiamare con un’espres-

sione accattivante, presaga di un

mondo nuovo, disease interception.

Ovvero, la capacità di prevedere le

malattie, e la capacità di curarle,

prima che manifestino. Il Sacro

Graal della medicina: medicina pre-

dittiva, preventiva e curativa men-

tre il “paziente” è ancora in salute.

Come siamo giunti a questo sce-

nario? Per capirlo dobbiamo fare un

doppio passo indietro. Il primo di

 anni, quando Camillo Golgi e

Francisco Ramon y Cajal dibatteva-

no aspramente a proposito del cer-

vello sulla “teoria cellulare”, ovvero

sul fatto, non ovvio allora e proposto

trent’anni prima, che tutti i tessuti di

un organismo complesso fossero

fatti da singole unità, le cellule ap-

punto. Aveva ragione Cajal, che dice-

va di sì. Il secondo passo indietro,

più breve, è quando agli inizi di que-

sto secolo Craig Venter competeva

con Francis Collins per sequenziare

il genoma umano, e discuteva con

altri sul fatto che il genoma letto

avrebbe cambiato per sempre la me-

Il Graal della prevenzione. La possibilità di prevedere le malattie prima che insorgano

e di curarle prima che diventino tali: è la chiave della scienza medica del futuro

L’analisi per singola cellula

rivoluzionerà la medicina

pazzesco guazzabuglio che statisti-

camente vogliamo sia il ritratto della

specie umana, e delle malattie che la

affliggono. Eppure abbiamo preteso

di arrivare alla clinica, con questo: a

dare benefici ai pazienti.

A partire dall’inizio dello scorso

decennio - ma in modo tumultuoso

negli ultimi tre anni - laboratori di

tutto il mondo hanno affinato meto-

di che permettono di acquisire dati

“omici”, dati ad alta risoluzione, di-

rettamente in singole cellule, prima

separate dai tessuti che compongo-

no, e poi anche lasciate in essi, letti in

fettine di tessuto. Comunque diretta-

mente interrogate con sonde per lo

stato di tutti, proprio tutti, i geni

umani: circa .. E ne è emerso,

e ne sta emergendo, un quadro stra-

ordinario. Cellule contigue, appa-

rentemente uguali, che esprimono i

geni in modo radicalmente diverso.

Percorsi inattesi, illogici, della for-

mazione di un individuo a partire

dalla prima cellula, l’uovo fecondato.

E poi, errori frequenti nella copiatura

del genoma in questo percorso: alla

base del cancro, ma forse anche di

altre patologie. Un quadro che ci fa

capire quanto folli fossimo, quanto

sprovveduti, quando facevamo di

tutte le cellule una, quando giudica-

vamo questa un’approssimazione

non inevitabile ma giusta. Non oc-

correranno molti anni per avere il

chiaro quadro a singola cellula del-

l’evoluzione delle più diffuse, e più

impattanti, patologie umane: cardio-

vascolari, metaboliche, psichiatri-

che, tumorali. Nel frattempo si sta af-

finando, giorno dopo giorno, la no-

stra capacità di estrarre dal torrente

sanguigno, soprattutto da quelle na-

vicelle, parti di se stesse, che le cellule

inviano nel flusso ematico, le vesci-

cole extracellulari, informazioni sul-

le cellule donatrici. Al contempo,

nuovi metodi statistici e l’intelligen-

za artificiale stanno insegnandoci

come gestire e come dar senso a que-

sta massa di informazioni. Non pas-

serà la fine di questa decade, proba-

bilmente, perché the power of one si

manifesterà nella sua pienezza in

biomedicina. E potremo allora rile-

vare, con sufficiente esattezza, quelle

tracce che ogni processo patologico

comincia a lasciare nel sangue al suo

esordio. Da lì, comincerà la caccia. A

quelle cellule, nei trentamila miliardi

che ci compongono, che stanno alte-

randosi ed emettono, nel processo,

segnali. Trovarle sarà il primo passo

per convincerle a cambiare idea.

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Agenzia del farmaco

Nuova organizzazione

per l'Ema che introduce

4 task force, dalla

trasformazione digitale

all’analisi dei dati

ORIZZONTI SCIENTIFICI

La single-cell biology non è soltanto una nuova pro-

spettiva di investigazione sul vivente che legioni di

ricercatori stanno elevando al rango di transizione di

paradigma scientifico in biomedicina. È anche l’ogget-

to di due grandi progetti-piattaforma, due sforzi siste-

matici di ricerca su larga scala: il primo nordamerica-

no e il secondo europeo. Lo Human Cell Atlas, varato

nel  e coordinato da Aviv Regev and Sarah Teich-

mann, ha lo scopo di costruire mappe di riferimento

di tutte le cellule umane, come base sia per compren-

dere meglio lo stato di salute nell’uomo che favorire

innovazioni nella diagnosi, monitoraggio e tratta-

mento dello stato di malattia. È un sforzo “muscolare”,

molto ben organizzato, per la gran parte retto da ricer-

catori nordamericani con qualche aggiunta dalla Gran

Bretagna e dall’Europa che condivideran-

no i dati prodotti entro uno standard uni-

co. La sua infrastruttura di partenza si ar-

ticola attualmente in  sottoprogetti tutti

finanziati dalla Chan-Zuckerberg Initiati-

ve (per  milioni di dollari), relativi a di-

versi tessuti del corpo o ad aspetti meto-

dologici. La Gb ci investe con  progetti

(per  milioni di sterline). L’Europa coo-

pera solo con la condivisione del formato

dei dati di  progetti finanziati in modo

indipendente da Horizon .

La LifeTime Initiative è invece un programma tutto

europeo per dare forza alla rivoluzione single-cell. Ide-

ato e coordinato da Nikolaus Rajewsky e Geneviève

Almouzni, è fondato soprattutto sulla presa d’atto che

per realizzare il passaggio a questa nuova dimensione

investigativa bisogna potenziare le interfacce discipli-

nari: quella fra lettura “omica” delle singole cellule e il

trattamento informatico dell’immagine, quella dei due

domini precedenti con gli algoritmi di intelligenza arti-

ficiale, quella fra manipolazione del genoma con edi-

ting e gli organoidi (riproduzioni in piastre di coltura

dei tessuti umani), quella infine, più sociale, del trian-

golo fra la nascente scienza delle singole cellule, l’indu-

stria del farmaco e il biotech convenzionale. È attual-

mente nella sua fase preparatoria, e dovrebbe essere

finanziato in Horizon Europe, il prossimo programma

quadro della Commissione europea, sperabilmente

con un miliardo di euro a partire dall’anno prossimo.

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RICERCA SU LARGA SCALA

I progetti Ue e Usa

per l’atlante cellulare

Cosa permettono di fare di nuovo le tecnologie della

single-cell biology? L’obiettivo è semplicemente

quello di realizzare una profilazione del contenuto in

macromolecole (Dna, Rna, proteine) e in molecole più

piccole (lipidi, carboidrati, metaboliti) a livello di sin-

gole specie e, ovviamente, di singole cellule. Ovvero,

il massimo della risoluzione ottenibile nei sistemi

viventi. Ci sono ovviamente due modi per farlo: il

primo è separare le cellule una per una e sottoporle

sempre una per una ad analisi, il secondo quello di

sondare le cellule quando ancora sono “incollate” le

une alle altre nei tessuti.

Fin dagli inizi dello scorso decennio si è tentato di

muoversi sulla prima linea, utilizzando prevalente-

mente la dissociazione dei tessuti su base enzimatica,

la separazione con microfluidica e l’inserimento in

gocce di olio, che mantengono isolate le

singole cellule mentre sono soggette alle

manipolazioni per analizzarne le macro-

molecole. Sono queste tecnologie svilup-

pate soprattutto negli Stati Uniti, che han-

no visto una esplosione dal . Su queste

cellule separate si studiano adesso molto

il Dna e l’Rna, che forniscono informazioni

diverse sullo stato funzionale della cellula,

ma stanno arrivando anche le proteine. Nel

 a Stoccolma un gruppo di ricercatori

ha inventato un metodo che permette in-

vece di leggere l’Rna mantenendo le cellule allocate nei

loro tessuti di origine (la cosiddetta spatial transcripto-

mics), il che conferisce un vantaggio straordinario in

termini di semplicità di manipolazione e di assenza di

perturbazioni al sistema che potrebbero poi falsare

l’analisi. Questi metodi non distruttivi sono probabil-

mente il futuro della nuova disciplina.

In Italia aderiscono alla LifeTime Initiative, il

network europeo della single-cell biology, le università

di Bologna, Napoli, Trento, Roma La Sapienza, Milano,

Milano-Bicocca, Modena e Reggio Emilia, Padova, To-

rino, Trieste, e in più l'Itb del Cnr, l’Istituto Firc e l’Ieo.

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TECNOLOGIE DI FRONTIERA

Il network italiano

che va oltre la genomica

G

uardando alle attese dei

primi anni Duemila, agli

investimenti di venture

capital fatti allora e agli

esiti che ne sono seguiti sul mercato,

una cosa è certa: per gli investitori,

la genomica non è stata mai un affa-

re. Delle decine di startup nate in

quegli anni - a partire dall’ascesa e

rapida caduta della Celera Genomi-

cs di Craig Venter, che completò il

sequenziamento del genoma uma-

no prima del consorzio internazio-

nale - quasi niente oggi rimane. Il

punto storicamente critico del falli-

mento è stata la mancata transizio-

ne fra le applicazioni di ricerca e la

clinica, la quale ultima ha, ovvia-

mente, un mercato in ordine di

grandezza superiore. È ragionevole

pensare che l’incapacità di estrarre

marcatori e importanti nuovi bersa-

gli di terapia nella medicina postge-

nomica sia dipesa in buona misura

dal non disporre di dati onnicom-

prensivi, “omici”, a livello di singole

cellule. Il “rumore” intrinseco sui

profili convenzionali è quindi, quasi

di certo, il problema principale, e

questo vale ancor di più quando si

ha anche fare con malattie per loro

natura molto eterogenee nello spa-

zio e nel tempo, come i tumori.

È sensato pensare di conseguen-

za che la single-cell biology risolverà

l’ostacolo fondamentale per l’appli-

cazione della genomica a una dia-

gnosi e a una terapia personalizzate,

che ci orienti finalmente, inoltre,

verso la disease interception. Una sti-

ma quantifica il mercato attuale, di

sola ricerca, in , miliardi di dolla-

ri e prevede un Cagr a doppia cifra,

che arrivi a , miliardi, entro il

, con la metà dell’importo in

Nordamerica e un quarto in Europa.

Le aziende sono per ora quelle pro-

duttrici di strumenti di separazione

cellulare e di kit di analisi a valle, pri-

ma fra tutte la X Genomics, e poi

CellBio, Fluidigm, MissionBio, Cel-

see, con alcuni big player come Qia-

gen, GE Lifesciences, Illumina,

Takara Bio che hanno fatto signifi-

cativi investimenti nel settore. Il

progetto europeo LifeTime (box a

lato) ha aggregato  aziende biote-

ch nella sua articolazione. Ma se

davvero la single-cell biology doves-

se cominciare a generare, combina-

ta alle tecnologie complementari di

biopsia liquida - si pensi all’investi-

mento di , miliardi di dollari su

Grail, la startup di Bill Gates e Jeff

Bezos - delle impronte digitali at-

tendibili per la diagnosi e la progres-

sione di malattia di singoli pazienti,

il mercato diventerebbe esplosivo in

pochi anni e rischierebbe di fagoci-

tare buona parte dell’attuale domi-

nio della diagnostica molecolare e

dei companion diagnostics (test dia-

gnostici associati al farmaco per ca-

pire chi risponde alla terapia). Con-

tinuando con la previsione, un in-

cremento della precisione dei mar-

catori e della diagnosi precoce nel

prossimo decennio grazie ai big data

su cellule singole e agli algoritmi di

intelligenza artificiale per estrarvi

senso, finirebbe con l’erodere anche

il mercato dei farmaci. Con somma

gioia dei pazienti, almeno di coloro

i quali avessero capito il valore fon-

dante della sorveglianza tramite

biopsia liquida. Venti anni dopo la

decodificazione del genoma umano,

siamo ai prodromi della vera rivolu-

zione della biomedicina molecolare.

Quella che ci permetterà di prevede-

re il futuro dei processi in atto nel

nostro organismo, facendo lenta-

mente del medico più una sentinella

intelligente di un soldato in prima

linea contro le malattie.

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Predizione efficiente, gli investimenti sulla diagnosi di massa

Gates e Bezos apripista con 1,5 miliardi

LifeTime. Rete aperta

di centri di ricerca.

Dovrebbe essere

finanziata in Horizon

Europe

Human Cell Atlas.

Comunità di scienziati

che ha l'obiettivo di

creare la mappa di

tutte le cellule

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Organigramma Ema.

Il cambiamento è per stare

al passo con l'evoluzione

della ricerca farmaceutica

e del quadro regolatorio