fisiopatologia e fornecer informações para escolher a melhor dose ou
frequência de tratamento em estudos com desfechos clínicos. A relevância
clínica de estudos com desfechos intermediários depende de até que ponto
mudanças nesses marcadores, especialmente aquelas decorrentes do
tratamento, representam mudanças no risco de desfechos clínicos.
Marcadores intermediários podem ser considerados marcadores
substitutos para o desfecho clínico se as mudanças induzidas pelo
tratamento no marcador puderem predizer de forma consistente como o
tratamento irá influenciar o desfecho clínico (3). Em geral, um bom
marcador substituto mede alterações em um fator intermediário na rota
causal que determina o desfecho clínico.
A carga viral do HIV é um bom marcador substituto, porque
tratamentos que reduzem a carga viral consistentemente reduzem a
morbidade e a mortalidade em pacientes com infecção pelo HIV. Por
outro lado, a densidade mineral óssea é um marcador substituto ruim (3).
Ela reflete a quantidade de conteúdo mineral em um corte de osso, mas
tratamentos que aumentam a densidade mineral óssea têm pouco ou
nenhum efeito sobre o risco de fraturas. A magnitude do aumento nessa
variável intermediária não está consistentemente relacionada com o
quanto o tratamento reduz o risco de fratura (4). A melhor evidência de
que um marcador biológico é um bom desfecho substituto vem de ensaios
clínicos randomizados com desfechos clínicos (p. ex., fraturas) que
também medem em todos os participantes mudanças no potencial
marcador intermediário (p. ex., densidade mineral óssea). Se o marcador
for um bom substituto, então ajustes estatísticos para mudanças no
marcador representarão grande parte do efeito do tratamento sobre o
desfecho (3).Número de variáveis de desfecho
Muitas vezes é desejável ter um grande número de variáveis de
desfecho que meçam diferentes aspectos dos fenômenos de interesse. No
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), eventos
coronarianos foram escolhidos como desfecho principal. A
revascularização miocárdica, a hospitalização por angina instável ou
insuficiência cardíaca, o acidente vascular encefálico e o ataque
isquêmico transitório, a tromboembolia venosa e a mortalidade por todas